时间：2023-03-22 17:35:04
导语：在临床药理学论文的撰写旅程中，学习并吸收他人佳作的精髓是一条宝贵的路径，好期刊汇集了九篇优秀范文，愿这些内容能够启发您的创作灵感，引领您探索更多的创作可能。
临床药学的工作重点就在于指导临床合理用药，并随着医院药学模式的不断深化而转变，并提出以患者为中心提供全面的药学服务。这就需要临床药师以其丰富的现代药学知识与医师一起为患者提供和设计最安全、最合理的用药方案，协助医生在合理的时机开出正确的处方、正确的剂量，避免药物间不良的相互作用，解决影响药物治疗的相关因素等方面遇到的问题。此外当医生开出药方后，临床医师还要负责把医嘱告诉病人，告诉病人在什么时间段服、怎么服效果更好。从而减少药害、节约资源、保障用药患者身心健康，因此，只有建立临床药师制，大力开展临床药学，才能真正做到合理用药，进而提高医疗质量。
2开展临床药学工作面临的困境
《医疗机构药事管理暂行规定》颁布已8年，但国家和医院却没有得到很好的实施。一是临床医学人才严重缺乏，在医院药学人才中兼备专业知识和临床经验的人才少之又少，大多数药师工作路线都是围绕药房、药品转换两点一线，且由于与医护人员的专业差距，二者之间难以沟通协调，加之药学人员知识结构不合理，业务能力低，致使临床药学尚不能发挥其效用。二是临床药学工作尚未得到医院重视，多数医疗机构领导的“重医轻药”观念，导致临床药学工作在院内的重视度不高，加上临床药师尚未正规编制，各项责任义务不明确，且临床药师长期局限于采购、供应、调剂检验药品等方面，在院内并没有得到广大医护人员的认可，这些因素都使临床药学的医院难以重视。三是临床药学尚未形成广泛的市场[1]，由于临床药学在医疗机构重视程度不高，用药者对合理用药的了解及运用的迫切性不足，加之卫生部门相关政策尚无明确规定，致使临床药学很难再广泛的市场上立足。四是临床药学法律法规不健全，尽管2002年卫生部颁布了《医疗机构药事管理暂行规定》，虽然此规定有一定权威性，但其内容不明确，在实际工作中难以操作，加之临床药师只能在《药品管理法》、《执业医师法》中的法规许可范围内工作，无处方权及修改处方权，导致临床药学的实施难以践行。五是临床药学培训制度居于形式，尽管有些医学院开设临床药学专业，但由于某些医疗机构尚未开设药学实践，导致临床药学专业学生难以在医院实习，实践价值不高；同时尽管某些一贯对临床药学进行开设，但也因为卫生部对临床药学尚未明确规定，药师责任和义务界定模糊，导致药学培训居于形式。
3开展临床药学，提高用药水平的举措
3.1药师参与医师查房，参与药物治疗
药师要深入临床一线，通过查房理解患者病情；同时参与药物治疗，发挥药学专业知识给予药师合理用药建议，以弥补医护人员对药物性质特点的不全面了解；还可以参与给药方案，提供用药咨询服务，对患者进行合理用药指导。
3.2加强药品不良反应监测，促进安全合理用药
安全用药是保证合理用药的基本前提，对药品的不良反应进行监测是保障用药安全的重要措施。因此，通过加强药品不良反应监测信息的收集整理，并反馈于药品不良反应监测中心，就能及时避免药品不良反应发生。
3.3加强治疗药物监测，给予给药方案
对治疗指数窄、毒性反应强的药物，不能用临床指标进行评价，如地高辛；特殊情况要进行血药浓度监测，如婴儿。在这些条件下，以技术对血液浓度进行监测及评价，根据患者情况，给予给药方案并提出指导意见。
3.4建立药品安全警示制度，提高用药安全
开展临床药学医疗机构可以建立药品安全警示制度，药师根据手机整理出来的药品安全信息，了解院内临床用药安全情况，查找不足与隐患，并及时向上级通报，以防微杜渐。
3.5加强药学科研研究，提升药学服务水平
临床药学机构可以在培训药师的基础上，把药学科研纳入议程，坚持临床服务临床的原则，提倡药师与临床医护进行密切联系，并互助经济开展药学科研，以共同提高血药服务水平。
3.6加强临床药师专业培训，保障临床合理安全用药
药师要时刻加强自身专业知识培训，提高自身业务水平，并积极参与查房，设计给药方案，与医护人员进行协调、沟通、交流，掌握患者病情资料，给予患者对药物的使用方法、注意事项、药性等方面进行指导，避免药物不良反应发生，最大限度保障临床用药合理、安全。
3.7加强制度建设，保障临床药学工作顺利开展
国家卫生部及医院应根据“促进临床用药，保障患者用药安全合理”为指导内容，规范临床药师工作行为[2]。建立譬如“合理用药评价制度”、“药师查房工作制度”、“药品不良反应监测制度”、“药品安全警示制度”等等，逐步在医疗机构建立健全各项有利于临床药学开展的制度体系，以规范药师行为，明确药师责任和义务，保障临床药学工作顺利开展。
3.8开展药物利用与经济性评价，构建和谐医患医患关系
高质量的临床应用不仅要使用药安全有效，而且还要考虑其经济型。通过对医院定期会随机进行一定数量的释放和病理抽查，全面了解医生的用药意图及概要习惯，查找其中不合理的临床用药现象，并从中查找出影响药物治疗的相关因素与所用药物之间的相互作用，从中掌握药品的动态消耗规律，并把分析结果返回给临床，提高临床安全合理用药水平，从而减轻患者家庭的经济负担，构筑和谐的医患关系。
感谢《儿科药学杂志》编辑部， 邀请我为专家论坛栏目撰稿， 题目是儿科临床药理相关问题。我很期待这样的研讨，因为儿科临床药理学是一个新兴学科，在国际上较成人临床药理学发展滞后，我国儿科临床药理工作者太少了。本人虽长期致力于该领域的探索，也有了些许研究成果和专著，但颇感举步维艰。为了促进我国儿科临床药理学发展，结合我们的实践和体会，简述其概念、特点和任务，同时选择了三篇相关稿件共同发表，以期抛砖引玉、开拓思路、增强信心，为我国儿科临床药理学的发展尽绵薄之力。
1 临床药理学概念
临床药理学（clinical pharmacology）是药理学与临床医学密切结合的一门学科，研究内容是药物在人体内作用规律和人体与药物相互作用规律。临床药理学以懂药理知识的临床医师为主体，主要任务是新药临床试验和临床合理用药，也包括市场药物再评价、药物不良反应监测、科研教学与培训等任务。儿科临床药理学属临床药理学的一个分支［1］。
临床药学（clinical pharmacy）是药学与临床医学密切结合的一门学科，研究如何对病人实施有效、安全、合理用药的问题。临床药学以临床药师为主体，提供医师和患者合理用药的科学信息和药物治疗评估的相关知识，使药物治疗和疾病预防达最优化。
临床药理学和临床药学是60年代新崛起的两个姊妹学科，相互渗透非常突出。其对象都是病人，目的都是以病人为本，指导个体化药物治疗，只是各有其侧重而已。合理用药是一个复杂的临床问题，难度大、涉及面广，需要医药工作者密切协作和共同承担。
2 儿科临床药理学特点
儿童发育特点：儿童不是成人的缩影，生长发育迅速是整个儿童期的重要特点；身高、体重、体表面积、细胞外液、蛋白结合率、肝、肾和内分泌功能等都处于动态变化之中而渐趋成熟；药物的吸收、分布、代谢和排 泄功能日臻完善。
需获得儿童自己的药代动力学参数：因伦理原因新药试验不能首先在儿童身上进行，Ⅰ期（自愿者）临床试验儿童资料很难得到；药时曲线需要侵入性的多次采血，其伤痛和负担不能为儿童和父母所接受，上市后药物儿童研究也很少，由此导致儿童药动学/药效学（PK/PD）资料严重匮乏。儿童的生长发育特点决定了儿童药物代谢规律不但与健康成人和成人患者有很大区别，就是儿童各发育阶段也不尽相同，如茶碱（年龄越小，Vd越大，t1/2越小）等，建立儿童自己的PK/PD参数库迫在眉睫。
儿科临床药理亟待发展：新药只完成成人试验即可获批进入市场，真正研发儿童专用药品的机构很少，所以很多药物对儿童的耐受性、安全性和PK等是未知数。没有经过儿童临床试验的药物上市后却能直接应用到儿童身上，可见儿童用药风险较成人大得多。这引起了众多儿童家长、医学专家和政府部门越来越多的关注［2］。美国FDA已修订条款，规定凡是未经儿童临床试验的新药不能用于儿童；英国也正大力培养更多的儿科临床药理学家。
3 儿科临床药理学任务
3.1 新药临床试验（clinical trail）
新药临床试验是成人临床药理学的首要任务。60年代震惊全球的西德反应停事件，引起各国政府和医药界的高度重视，从而确立了新药临床试验的重要地位，目的是对新药人用的安全性和有效性作出客观评价。临床试验分I～IV期进行，必须首先得到伦理委员会和SFDA审批，然后在有资质的医疗机构和有经验的临床药理学家指导下进行。儿童可以进行上市后药物再评价（IV期）。
抗痫灵（antieplepsirine，AES）是我国70年代经民间验方研发的抗痫新药，因上市后的临床疗效具有争议，卫生部立标对该药进行再评价。我们中标后作了精心设计，临床上采用双盲交叉对照研究，对58例难治性癫痫患儿的疗效与不良反应前瞻性观察6～12月，实验室研究AES对两种点燃大鼠模型的抗痫作用。结果显示：AES对全面性癫痫发作有效（安慰剂效应达40％），无明显毒副作用；AES对抗PTZ点燃有效且呈剂量依赖性，但对AM点燃全然无效；临床与基础研究结果一致，即AES的抗痫作用具有发作类型的选择性［3，4］。该研究是我国儿科第一例用RCT方法完成的药物临床试验（符合循证医学I级证据），科学评价了AES，指导了该药在临床的合理应用，同时为将来儿科新药临床试验提供了经验和思路。新药临床试验促进了成人临床药理学的飞速发展，而儿童临床药理试验基地发展和建设还不尽人意，如何遵循《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》，建立和完善儿童新药临床试验和上市后药物再评价程序，尚待国家政策谨慎做好。
3.2 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）
TDM是通过测定血药浓度，运用临床药理学原理和计算机软件求算出药代动力学参数，设计个体化给药方案，以使药效达到最高、不良反应减至最低。我们在1978年开始TDM工作，2002年建立北京大学TDMCT中心，为儿童合理用药作了大量探索和实践。体会到要做好TDM必须强调三点：（1）血药浓度测值必须准确。目前常用监测方法是FPIA和HPLC，方法学的精密度、准确度、灵敏度、特异性要符合标准， 需要质控来保证（需参与国内国际室间质控）。（2） 具体测值需做合理解释。TDM不同于一般的临床检验，只报告有效范围是不够的。最好采用专用TDM申请单和报告单，明示有效范围、中毒浓度、单位变换（μg/mLmol/L），结合具体病人用PK/PD知识解释测值意义；对剂量调整等作出分析和建议。(3) 指导个体化治疗是TDM的核心。医生是个体化方案的最终制定者和执行者，应能掌握全面情况，既懂疾病和患者特点，也要了解药代动力学参数（Ka、Vd、Cl）；做到TDM 指征明确，只有治疗指数小、代谢个体差异大的药、诊断或处理中毒、多药合并应用、鉴别依从性时才做监测；怀疑中毒时测峰浓度，观察疗效时测稳态谷浓度；合并用药影响（酶诱导剂、酶抑制剂）要予以充分重视；一旦出现问题能从仪器误差、采血时间、时效关系、量效关系、代谢差异等进行综合分析。可参考本期高璇《儿科临床药师在治疗药物监测中的作用》一文。
3.3 群体药代动力学(Population pharmacokinetics， PPK)
个体化用药需要个体PK参数，要得到个体PK参数的经典做法是：一次服药后不同时间连续采血8～13次，测定血药浓度并用专业软件计算出参数。这种多次大量取血方法在儿科不适用。新方法是PPK：研究PK群体参数的原理、计算方法和临床应用，即收集大量病人的生物学资料和零散的血药浓度数据，应用专业软件建立PPK模型，由Bayesian反馈法和1～2个实测值拟和运算，即可获得个体PK参数。其最大优点是：免除病人频频取血的痛苦，能分析固定效应（身高、体重、肝功能等）和随机效应（个体间、个体内）对每个参数的影响，还能预测病人血药浓度，更加优化个体给药方案。尤其有益于特殊群体——儿童、老人、孕妇、肝肾功能受损和危重患者。自2000年以来，我们陆续建立了氨基糖苷类、抗痫药物VPA、CBZ、CBZE、LTG的儿童PPK模型和PK/PD结合模式，指导临床合理用药。当然做PPK需要有TDM基础、充足病源、PK/PD知识及专业软件等。可参考本期刘颖《群体药代动力学在儿童药物治疗中的应用》一文。
3.4 药物不良反应监测
药物不良反应（adverse drug reaction， ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，一般分为A类和B类反应。A类反应与剂量有关是可预期的，包括过度作用、副作用、毒性反应、首剂反应、继发反应、停药综合征。B类反应与常规药理作用和剂量无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，难以预测，包括过敏、致畸、致癌、致突变、耐受、依赖等。ADR可导致机体的功能或器质性损害即药源性疾病，药源性疾病就是ADR的突出表现。
“是药三分毒”，药物的毒副作用是不可避免的，但医生应运用临床药理知识将这种负面效应降低到最小［5］，对上市后药物ADR监测也是临床药理学的一项常规工作。美国FDA药物使用经验处专门负责收集上市新药ADR报告，现我国ADR监测已在各大城市正式开展，我院连续数年获北京市不良反应监测冠军。可参考本期梁雁《儿童药物不良反应及相关因素》一文。
3.5 基础临床科研
很多科研项目在临床条件下研究受限，所以基础科研还是十分需要的。其实对临床基础科研，临床医师和药师具有优势，因为直接接触病人。我们建立了一系列癫痫动物模型和实验方法，完成了众多自然科学基金科研项目：发育药代动力学、药物相互作用、不良反应、认知影响、耐受性和依赖性、中药抗痫性、免疫机制、酶学机制、受体分子机制等。临床和基础研究结果相互印证，其内在规律惊人相似，促进对疾病认识不断深化，为合理用药和提高病人生活质量提供服务。但宗旨必须是科研课题来源于临床，科研结果直接为临床服务。
4 临床药理学进展
随着国际环境的和谐和新技术的开发，新药日新月异，交叉学科知识相互融合，促进了临床药理学和相关学科的迅速发展，为临床合理用药提供了理论和实践指导。
新方法学：GC/MS、LC/MS、GC/(LC)/MS/MS等更先进的新方法，使得药物测定更准确、快速和微量，某些国家已将其应用到常规TDM，但因费用昂贵在我国普及尚待时日。TDM监测的药物品种和数量在增加，游离血药浓度、新药监测、中草药PK等在拓宽，PPK、PK/PD开始在特殊群体开展，美国FDA已同意对婴儿和肿瘤患者采用NONMEM法进行新药临床评价。
临床毒理学：近来受到越来越多的重视，从筛查毒物到兴奋剂、、药物滥用、法医鉴定及毒代毒理学研究等。
药物流行病学：应用流行病学方法研究人群中药物的应用及效果，以及病人自身临床特征对药物治疗的影响。医生先权衡用药可能给病人带来的危险/效益比后再开处方，促进合理用药。
药物经济学：药物学与经济学相结合的新兴学科，研究方法主要有四种：最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析；可为药品费用的合理使用、药品市场营销和政府药物政策提供依据。
药物时辰学：研究不同时间给药导致的药代、药效差异。人体生理参数和生化指标呈周期性波动，这种节律变化对药物作用影响很大。如蛋白结合率，卡马西平下午2～8点最小，丙戊酸凌晨2～6点最小，此时游离型药物比例就大，直接影响疗效。针对患者病情选择最佳给药时间，能使药物发挥最大效能，同时不良反应最小。
药物遗传学：研究遗传因素及遗传变异对药物的影响。因病人的药物代谢酶、转运体及受体的遗传缺欠，导致药物代谢酶活性、转运体能力大小、药物受体敏感性等存在个体差异。人的基因信息一生不变，只要事先了解病人药物代谢酶基因型，就可个体化用药。如HLAB*1502基因型阳性的病人，就不应服用卡马西平，因用后发生SJS/TEN的风险比未带该基因病人高193倍。
5 差距与困境
目前全社会不合理用药情况严重，导致药物不良反应和药源性疾病发生率稳步上升。WHO指出，全球三分之一病人的死亡源于不合理用药而非疾病本身；我国专家认为临床病人30％用药不合理，但尚未引起重视。以TDM为例，它是临床药学和临床药理学重要任务之一，虽然卫生部早就规定三级医院必须开展TDM（是评选三甲医院的重要指标），但三十多年过去效果仍不理想，最近全国121所三级医院TDM调查结果如下：经常开展的医院21.95%，偶尔开展的医院26.13%，尚未开展的医院51.95%;能监测两种药物的医院43.3%，能监测5 种药物的5%。不少医院虽开展TDM，但监测药物品种很少，标本量有限，只能提供测值，不能合理解释和指导个体化治疗。
此外，缺乏临床药师、医生参与TDM少、相关论文和科研成果少、国际会议参与少、国际学术交流少、临床科研基金少、过分追求经济效益等都是目前存在的问题。如何提高认识、转变观念、理顺机制？值得深思!
6 儿科临床药理学展望
儿童是世界的未来，中国拥有4亿儿童，他们需要健康、医药保障和合理用药，不能等闲视之。合理用药是指安全、有效、经济、适当。儿科药理学从儿科药物的研发、临床评估、临床应用、不良反应监测、合理用药培训等各个环节都需要严格把关。新药临床试验、治疗药物监测、群体药代动力学、药物遗传学等是合理用药的有力工具。
学科的发展离不了学术大环境，国际治疗药物监测和临床毒理学会、国际药理学会、国际药学学会、国际儿科学会等组织的国际学术会议，都有儿科合理用药的重要内容。《中国临床药理学杂志》、《中国临床药理学与治疗学杂志》，尤其中国药学会医院药学专业委员会儿科药学专业组和《儿科药学杂志》以及多家儿科杂志更是与儿科合理用药息息相关的重要平台，我们应积极参与，相互学习。
儿科临床药理学任重道远，非常高兴这个事实已受到全球关注。2006年6月在上海召开了首届国际儿科药理会议，大会鲜明的主题是儿科药理面临的国际挑战［5］。15个国家200余名代表，国际儿科药理专家30余人、国内儿科药理专家8人应邀发言，对该领域面临的问题、方向及热门话题进行了深入的研讨，这是一个良好开端。相信在政府政策的关怀下，医药同道团结奋斗，儿科临床药理学事业一定能发展壮大。
参考文献
［1］ Paul IM. Advances in pediatric pharmacology， therapeutics， and toxicology ［J］. Adv Pediatr， 2005， 52: 321365.
［2］ Choonara I. Regulation of drugs for children in Europe ［J］. BMJ， 2007， 335(7632): 12211222.
［3］ Li Wang， R Vieth， RC Landes， et al. Antiepileptic effect of antiepilepsirine in pentylentetrazol and amygdala kindled rats ［J］. Epilepsy Research， 1993， 15: 15.
关键词：现代职业教育；药理学；教学改革；人才培养
中图分类号：G712 文献标志码：A 文章编号：1673-9094-（2017）02/03C-0042-03
药理学是医、药、护、技专业的基础课程，是连接基础医学与临床医学的桥梁。因此，作为一门应用型课程，在药理学教学中要紧紧围绕现代职业教育体系人才培养的目标、方案，正确把握内涵、本质，就教学内容、教学方法进行改革与创新，教学的目标和任务应适应现代职业教育体系中技术技能应用型人才培养要求。
一、现代职业教育体系促进传统教学模式的改变
药理学是一门研究药物与机体之间相互作用规律和作用机制的医学基础学科。对学生而言，其内容零碎、抽象，药物分类复杂，记忆困难。传统教学往往只注重基础理论、基本知识的讲解，强调记忆、理解、掌握书本知识，忽略了知识、技能的实用性和实践性。教师凭“一张嘴、一支粉笔、一本书”讲解书本知识，往往采取“填鸭式”“满堂灌”教学方法，课堂上以教师、课本为中心，学生处于被动的状态，不停地记笔记，没有思考时间，学生的学习兴趣和参与性得不到发挥，学生的动手、动脑能力得不到培养。药理学基础理论教学应该是为临床工作服务的。但是，这种传统的教学方法使理论教学与临床实践存在严重脱节，这种教学模式培养出来的学生在实际临床工作中缺乏独立分析和解决问题的能力，不符合技术技能型人才培训的要求。
二、课本教材要与现代职业教育体系人才培养方案相适应
由于现代医学发展速度飞快，临床上新药不断涌现，一些老药在逐渐淘汰。药理学主要讲授药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应和注意事项。以前，医、药、护、技专业基本上都使用同一版本教材，教师采取教学方法比较单一，结构单调。由于各个专业都有自己不同的特点，学习的目标要求不同，相同的教材就不能满足不同专业人才培养要求。而且以前药理学教材上一些药物在临床上已经被淘汰，跟不上临床药物的更新换代。要培养应用技术技能型人才符合临床工作需要，就要选用最新教材。目前，新教材已经按照不同专业特点进行了改编，不同的专业选用不同版本的教材。新的教材中增加临床实践知识，例如增加了一些临床案例、护理专业相关药物护理知识、临床药物使用注意事项、相关的临床疾病知识，已基本上贴近了临床，学生在掌握基本理论知识的同时，增加了思考时间，更多地学会运用所学的理论知识来分析各种不同的案例，能够直接接触到病人用药的知识，提高了临床实践技能。
三、现代职业教育体系助推“双师型”教师队伍建设
建O“双师型”教师队伍是现代职业教育体系中的根本要求，要落实专任教师企业实践制度，实行定期教师全员培训制度，积极探索高层次“双师型”教师培养模式，加强教师专业技能、实践教学、信息技术应用和教学研究能力提升培训。
“双师型”教师队伍的建设对高素质应用型人才培养具有举足轻重的作用。当前，药理学教师全部来自医学院校的毕业生，他们掌握了扎实的医学专业基础理论知识，对专业知识的教学得心应手。但是，由于不是师范院校毕业生，他们没有系统学习教育学和心理学理论，教学方法、教学水平、教学手段、教学能力需要很大的提升。为了进一步加强教师的教学能力的培养，不少学校出台了一系列激励政策和措施，鼓励教师进入高等医学院校进修学习，提高学历和专业水平，定期到医疗卫生单位临床岗位上与临床经验丰富的主任医师学习交流，掌握临床用药知识，提高实践操作技能。鼓励教师参加教育学、心理学培训学习，对取得教师资格证书的教师给予一定的奖励。要求新进学校专业老师，3年内必须取得相应的教师资格证书，同时，鼓励教师开展教研科研活动，要求每位教师每年必须发表1―2篇论文，积极参加省、市论文评比和课题研究，对取得一定科研成果的教师给予一定的奖励，通过全方位，多渠道的培养学习，教师更新了教学观念，丰富了知识结构，完善教学环节，提高了专业素质、职业素质、教学水平和实践操作技术能力。
四、以职业需求为导向，创新人才培养模式
过去，医学、药学的人才是皇帝的女儿不愁嫁，医疗卫生用人单位需要大量人才，医学院校可以关起门来按照传统模式培养人才。当前，人才供需矛盾发生了很大变化，用人单位需要的人才除了具备掌握专业基础理论知识、基本技能，更要具备实践操作能力、创新能力、解决实际问题能力，能够完全胜任临床工作并能够解决临床工作中遇到的各种问题。因此，我们的人才培养模式应及时了解用人单位观念的变化，以服务临床工作需要为出发点，不断进行应用型医学人才培养体系的改革与创新。针对医学专业人才培养存在的问题，岗位胜任能力相对滞后于社会实际需求，应该通过转变思想，改变传统的培养模式，建立新的人才培养模式，在新的人才培养模式下，改革药理学教学体系，突出药理学中药物的临床应用、不良反应、药物安全合理应用内容，增加学生的分析问题、解决问题能力的培养。药理学实验增加学生的动手、动脑训练，改以前验证结果型实验为综合性实验和设计性实验，以问题为前提，解决问题为结果的实验，让学生在实训基地就锻炼了临床实践技能，体会临床上如何诊断疾病，正确合理使用药物。[1]为学生的人生发展目标创造条件，为将来走向工作岗位打下基础。
五、增加现代信息技术应用，推进教学手段和方法改革
（一）利用现代多媒体技术改变传统的教学模式
多媒体具有将文字、声音、图像、动画等不同的信息集于一体的优势，充分调动学生的视觉、听觉器官，已成为现代教学过程中不可或缺的重要组成部分。我校在每个教室安装了投影仪，每位教师配备了一台笔记本电脑，要求所有教师在教学中必须使用多媒体教学，药理学教学中应用多媒体技术对一些药物的作用、临床应用、作用机制巧妙地穿插一些图像、声音、动画，可以有效地激发学生学习的兴趣，调动学生内在学习动力，彻底改变传统的“一张嘴、一支粉笔、一块黑板”的教学模式，学生主动参与的积极性增加，老师和学生交流增加，老师和学生互动增加。彻底改变以“教师为中心”为以“学生为中心”。
（二）借助网络平台，培养学生动手实践能力
现代人们已经完全进入网络时代，网络已经渗入到人们的学习生活方方面面，药理学教学中教师要充分利用网络资源，让学生通过网络查找资料，寻找病例中药物的合理使用方法，解决一些临床药物使用中存在的问题，学会正确合理使用药物。
六、采取多种教学方法，加强临床实践技能操作
现代职业教育体系中的人才培养模式改革不是孤单的单一的改革，应该是全面、全新的人才培养模式改革，要与其他改革结合，要有其他改革配合进行，探索深化人才培养模式改革，同课程体系改革、教学方法改革、教学过程改革等要相互结合，推行项目教学、案例教学、工作过程导向教学等教学模式。教学中要广泛运用启发式、探究式、讨论式、参与式教学方法。
药理学教学中要采用案例教学方法，多引入案例分析，教材每个章节之前都有一个案例分析，教学中教师要带领学生认真、详细地对每个案例分析总结。案例分析是培养学生实践动手能力，成为应用型技术技能人才关键的运用，每个案例都是平常临床上医生遇到的常见的病例，每位医生诊断病人疾病后就要正确、合理使用药物，这是实践能力锻炼很好的办法，通过分析、学习，掌握用药方法，培养了学生临床思维能力。[2]教学中教师要对教材的前后知识对照、比较，联系起来进行讲授，每个章节的知识贯穿起来，达到融会贯通。例如，讲到解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的阿司匹林的镇痛作用，要与镇痛药吗啡、哌替啶的镇痛作用进行比较区别不同之处，学生既回顾前面知识，又理解掌握新的知识。传出神经系统肾上腺素受体激动药与阻断药的药理作用与临床应用完全相反，讲授时要前后对照，学生才容易理解掌握。
药理学教学要理论知识与临床实践紧密结合，可以采取“走出去，请进来”方法，一方面，教师送出去进修、培训学习，深入到临床一线，掌握临床各科用药的实际情况，与临床医生交流咨询常见疾病的用药问题，共同探讨临床病例，及时更新自己的药物知识，掌握最新的药物用法、用量和用药观念，收集典型用药病例充实课堂讲授的内容，学生走进临床实践，参加临床见习实践活动。另一方面，聘请临床经验丰富的专家、教授走进课堂，讲授临床中药物如何合理应用。通过相关的临床专家为学生讲授本专业，在常见疾病方面的用药问题，让学生和专家一起讨论实践病例的药物治疗方案，能够更好地帮助学生解决实践操作问题，开阔了学生的视野，为学生毕业走向临床工作岗位奠定坚实的基础。[3]
随着社会医疗卫生事业的不断发展、教育改革的不断深化，药理学作为卫生专业一门基础课程，必须从教育理念、教学方式、教学手段、实验内容等各个方面对药理学的教学模式进行积极地探索和改革，强化技能培养，坚持以服务为宗旨，以就业为导向，紧密围绕应用型专业人才培养目标，根据岗位需要，突出应用型能力培养，加强基础理论知识与临床实践操作o密结合，注重学生实践操作的基本技能培养，提高创新能力，培养适应社会需求的高素质的临床医药应用型人才。
参考文献：
[1]刘吉成，张晓杰，李莉，韩翠艳，黄海涛.以社会需求为目标的三导向药学应用型人才培养模式探索[J].药学教育，2015（3）.
儿童是一特殊人群，他们的各种生理指标与成人有很大的不同。但在临床实践中，人们往往是参照成人剂量来指导儿童的用药，这严重的威胁着儿童的身体健康，个体化给药方案的建立刻不容缓。在这一方面，群体药代动力学是其强有力的工具。
1.1 群体药代动力学简介
群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药代动力学参数的统计分布及影响因素的药代动力学分支学科[1]。大量的研究表明，在一个患者群体内药代动力学参数存在着很大的变异性。群体药代动力学是研究群体中的动力学特征，通过将药代动力学模型与统计学原理相结合，全面分析药物与机体的相互作用。通过群体药代动力学研究可以了解特定的药代动力学和药效动力学的整体特征，求算药代动力学群体参数即参数典型值;观察有关因素对群体药代动力学、药效动力学的影响并确定影响作用的大小;评估群体中个体间、个体内的变异性及测定误差对药代、药效动力学参数的影响等[2]。
群体方法能定量描述这种群体内的变异，并且用患者的协变量，如年龄、体重、疾病状况等来解释。群体药代动力学参数包括药代动力学参数的群体均值及它的方差(或标准差)，群体分析法应用经典药代动力学基本原理结合统计学方法研究参数的分布特征。研究的主要目的是更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息;定量考察患者生理、病理因素及各种随机效应对动力学参数的影响，以优化个体化给药方案。
将PPK的研究方法，设计成不同的计算机程序或软件，使得庞杂的数据和繁杂的计算变得简洁实用。市面上已有不少技术成熟的专业软件，如NONMEM、USC*PACK、NPML、MIXNLIN、NLINMIX、NLME、PKS以及国产软件等，其中NONMEM和USC*PACK软件是目前国际上研究PPK的主流软件，已得到美国FDA认可。NONMEM是1977年由Sheiner和Beal等应用NONMEM非线性混合效应模型法，用FORTRAN语言编制的NONMEM程序，该程序可建立药代动力学统计学联合模型，对PPK参数进行估算。NONMEM能够同时对多种因素进行综合考虑，用可靠的假设检验手段判断各因素是否对药代动力学过程有显著性影响，还可定量固定效应因素影响的大小。USC*PACK软件是1995年以Jelliffe为首的美国南加州大学应用药代动力学专家组编制的PPK应用程序，它是应用非参数最大期望值法(NPEM)和迭代二步贝叶斯法(IT2B)法编制的应用程序。两种软件各具特色：NONMEM可以区分并量化各影响因素对PPK参数值的影响，可以估算个体间和个体内差异，提高PPK参数值的准确性和群体针对性;而USC*PACK则侧重于临床应用方面，界面友好、图形清晰、使用方便，便于临床推广使用。
1.2 群体药代动力学的特点
群体药代动力学的特点如下：(1)对于富集数据组与稀疏数据组均可进行分析;(2)应用于临床前的群体数据分析以及种属之间的外推;(3)可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析;(4)对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选择提供指南;(5)群体模型的建立可为临床试验计划的仿真提供基础;(6)有助于临床各期试验中对于药物动力学药效动力学相关关系的研究[1]。
1.3 群体药代动力学的意义
针对治疗指数较小、个体差异较大、血药浓度与不良反应间关系复杂的药物，则需进行治疗药物监测(TDM)。群体药代动力学，使零散的血药浓度测定结果可用于群体参数值的估算，更加切合临床实际[1]。TDM的核心是个体化治疗，通过对药物浓度检测结果的分析，了解药物的药代动力学特征，指导临床合理用药。个体化给药的关键是获得理想的个体参数，常用的方法需在一个给药间隔内至少取8～13个血样，由测定的浓度数据估算个体参数，即传统的药代动力学研究，此法的效果较好，结果准确，但取样点太多，不适合临床环境，患者不易接受。而群体药代动力学研究则是将患者的1～2个血样带入PPK模型中进行数学拟合，然后较准确的推算出个体参数，优化给药方案。该种方法取样点少，适合临床开展，易为病人接受，但是该种方法并不是万能的，其结果只是经过数学拟合得出的估算值，临床中还应监测患者的实际情况。
1.4 儿童的临床药理学特征
儿童具有与成人不同的生长代谢过程，随着日龄的增长各种生化指标迅速变化，这种变化对药物的药理性质起着重大的影响。因而不能简单的将成人剂量机械的推算用于儿童，否则将导致治疗的失败或毒性反应的发生。儿童特别是新生儿具有以下生理和药理特点：酶系统不足或缺乏;细胞外液容积较大，新生儿细胞外液约占体重的35%左右，较成人所占比例为大，药物分布至细胞外液后，其排泄相对缓慢，致药物的生物半衰期延长;药物的分布容积与血药峰浓度成反比;血浆蛋白与药物结合能力弱;肝肾功能发育不全。鉴于以上特点，PPK在儿童药物研究中的优势在于：取样少，对于儿童这个特殊的群体更符合伦理;样本采集很灵活，减少了对患者的不利影响。所以PPK应该是我国新药临床试验和治疗药物监测等方面的重要工具。
2 PPK在儿童临床药理学中的研究成果
我国的儿童药物PK参数较为缺乏，在临床中常是参考成人的参数，这对患儿来说是极不公平的，患者和医生都冒有极大的风险。因此PPK改变了以往多次取血获得PK参数的途径，给儿童患者带来了福音，可以获得以往不可能得到或不易得到的PK参数，极大的促进了儿童个体化用药的进程。在临床中，针对一些“治疗窗”比较窄，同时又需要长期服用的药物，以及一些需要联合使用的治疗药物(如抗生素类中的阿米卡星、头孢拉定等;氨茶碱;地高辛;甲氨蝶呤;免疫抑制剂中的环孢素;抗癫痫药中的卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥等)进行儿童PPK研究并已取得了一定的成果。
早在2000年夏东亚等[3]用贝叶斯反馈法，估算先天性心脏病室间隔缺损全麻体外循环下室缺心内修复术后2例患儿的PPK参数。用1个血药浓度样本反馈估算的PK参数与经典PK方法估算结果之间无显著性的差异，可满足临床个体化给药方案的需要。该研究是我国较早的儿童PPK研究，为开展PPK的研究起到了促进作用，随后越来越多的学者投入到了这一领域的研究中。
2.1 抗生素
2001年，王珏等[4]就进行了不同日龄新生儿阿米卡星的群体药动学研究。他们选取39例肝肾功能正常的不同日龄的患儿(其中男23例，女16例，胎龄31～42周，年龄1～27 d，体重1.3～4.3 kg)。对患儿施以阿米卡星7.5 mg/kg的剂量加入20 mL葡萄糖氯化钠注射液静脉滴注30 min，滴后0～24 h内静脉取血2～4次，每次2 mL，分离血清后立即用荧光偏振免疫分析法测定血药浓度。根据测得的血药浓度建立药动学模型和统计学模型，采用广义最小二乘法使得目标函数极小，得到群体参数的极大似然值。研究结果表明，胎龄显著影响新生儿对阿米卡星的清除，与足月儿相比，早产儿的清除能力弱，其半衰期比足月儿延长15倍以上，而且随着日龄的增加清除能力的提高却慢得多。另外，研究结果还表明，日龄同样对阿米卡星的清除有明显影响，新生儿期生长发育迅速，对药物的处置能力也在不断变化之中，围产儿与7 d以上新生儿的药动学参数有显著差异，而且个体差异也大得多，在临床用药时日龄的影响也不容忽视。由此可见儿童用药剂量要因人而异，而群体药代动力学正是为实现这一目标提供了强有力的理论依据和可操作的方法。
2.2 抗癫痫药物
2.2.1 苯妥因钠 2003年，王珏等[5]又针对儿童苯妥因进行群体药代动力学研究。苯妥因由于其非线性动力学过程使剂量和血药浓度较难控制，给药方案个体化显得尤为重要。药物在儿童的体内过程有别于成人，而经典药代动力学研究又不宜进行，给临床保证疗效和减轻不良反应带来困难。该研究遵循群体药代动力学的基本思想，采用Monte Carlo法编制群体药代动力学分析程序进行数据分析，提取群体和个体的药动学参数，供临床参考。
2.2.2 丙戊酸钠 2003年，姜德春等[6]进行癫痫儿童丙戊酸钠群体药代动力学的研究。在该研究中首先利用USC*PACK软件的非参数最大期望程序(NPEM)建立PPK模型，然后应用贝叶斯(Bayesian)反馈法进行PPK模型的验证。以PPK模型为基础，结合新病人的个体生物学特征，以1或2个血药浓度作为反馈，可得比较准确的个体PK参数，预测血药浓度，制订个体化给药方案。该研究方法中，93%的预测浓度的预测误差控制在30%以内，其中62%预测浓度的预测误差控制5%以内。所以在临床无特别严格的要求时，此预测可被临床所接受。用PPK模型和贝叶斯方法预测血药浓度是成功的。另外，他们还运用了非线性混合效应模型(NONMEM)法进行了丙戊酸钠的儿童PPK的研究，并成功的建立了中国癫痫儿童丙戊酸钠的PPK模型[7]。
2.2.3 苯巴比妥 2007年，王刚等[8]通过临床数据研究儿童苯巴比妥的群体药动学。他们采集了298例儿童癫痫患者服用苯巴比妥常规治疗监测的数据资料，利用临床给药个体化系统程序(CPKDP)分析药动学参数，结合贝叶斯反馈法及二步迭代法估算儿童个体药动学参数。考察癫痫儿童苯巴比妥群体药动学主要参数Ka、Vd、CL在单用苯巴比妥组分别为0.351/h、0.452 L/kg和5.135 L/(h·kg);性别、身高以及用药、用药持续时间未见明显影响;儿童年龄、体重、合并丙戊酸钠(VPA)、氯硝西泮(CNP)、托吡酯(TPM)、苯妥因(PHT)、卡马西平(CBZ)为影响苯巴比妥清除率的重要因素，其中VPA、CBZ和PHT均增加PB的清除率，而CNP、TPM则会降低其清除率。根据癫痫儿童的群体药代动力学模型，结合患儿的年龄、体重、服药剂量以及合并用药等资料，可估计其清除率，预测患儿体内的药物浓度，制定个体化给药方案。
2.2.4 卡马西平 2007年，王刚等[9]运用非线性混合模型法研究卡马西平在癫痫儿童中的群体药代动力学。他们采集了866例儿童癫痫患者服用卡马西平(CBZ)常规治疗及监测的资料数据，利用米氏一级消除药物动力学模型，非线性混合效应模型程序(NONMEM)估算癫痫儿童服用CBZ的群体药动学参数。该研究得到的结果如下：群体药动学主要参数Ka、Vd和CL的值分别为0.091/h、0.502 L/kg和0.046 L/(h·kg);性别、身高以及合并氯硝西泮、托吡酯对CBZ清除率未见明显影响;儿童年龄、体重、肝肾功能异常以及合并丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥因为影响CBZ清除率的重要因素，并且均增加CBZ的清除率。
2.2.5 拉莫三嗪 2008年，张坤等[10]建立癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学模型。他们采用非线性混合效应模型(NONMEM)进行PPK研究，按照一室一级吸收和消除模型建立模型，用平均预测误差、平均方差、标准平均预测误差、平均根方差及加权残差作为模型预测准确程度和精密程度的评价指标，对基础模型和最终模型的预测效能进行比较。经过内部验证和外部验证，所建立的最终模型有良好的稳定性和预测效能。应用NONMEM软件成功的建立了我国癫痫儿童拉莫三嗪的PPK模型。
直至现在，我国学者已经成功的建立了丙戊酸钠、苯妥因、苯巴比妥、拉莫三嗪、甲氨蝶呤等药物的PPK模型[311]，特别是在癫痫患儿的治疗方面做出了突出的贡献。通过上述的研究，我们可以了解到儿童的药动学参数因人而异，差别很大。为了提高儿童用药的安全性、有效性，我们必须建立更多药物的儿童群体动力学模型。
3 PPK在儿科药理学中的问题与展望
儿童不是成人的缩影，无时无刻不在生长发育，不同年龄段的药动学参数(PK)变化比成人复杂得多。而且儿童稚嫩，病情往往凶险，瞬息即变，迫切需要得到个体的PK参数，以求个体化用药。目前在我国存在临床药师缺乏、医生参与TDM少、相关论文和科研成果少、国际会议交流参与少等[12]问题。与国外同领域的研究相比，我国在该领域起步较晚而且监测的药物较少。国外近几年已不再仅对一些常规药物进行PPK研究，而是越来越多地对特效药进行PPK研究，旨在建立较为完整的儿童PPK模型，这大大提高了儿童用药的安全性与有效性。例如甲磺酸依马替尼是酪氨酸激酶的抑制剂，该药可用于儿童的慢性白细胞样白血病，Menon Andersen等[13]运用PPK的相关知识研究了该药在儿童这一特殊群体中的药动学参数。该研究得到的结果：CL/F(L/h)=10.8*(WT/70)(0.75)，V/F(L)=284×(WT/70)和D1(duration of zero order absorption，imatinib)(h)=1.67。经研究发现，体重是影响药动学差异的主要因素，而年龄对PK参数无明显影响。又如Nguyen L等[14]对儿童造血祖细胞移植术患儿服用百消安的剂量的研究。经研究发现，患儿体重与百消安在体内的清除率是对数线性关系，而与年龄、性别等因素无明显关系。这一结果与以往基于年龄决定药物治疗剂量的方法有很大的不同，基于PPK结果的给药方案是更科学、更安全的方法。
在我国，开展儿童群体药代动力学研究的单位不多，从事该领域研究的人员较少。开展此类研究的单位主要有北京大学药学院、北京大学第一医院、首都医科大学宣武医院、浙江大学药学院、浙江大学医学院附属儿童医院、重庆医科大学附属儿童医院等。这些研究者利用大量常规TDM的零散数据，应用PPK研究相关软件，建立了一些药物的PPK模型，为制定儿童个体化给药方案，为儿科临床用药从以往的经验疗法提高到科学的个体化用药模式做出了重要的贡献，促进了我国儿科临床药理学和临床药学的发展。
参考文献
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【关键词】西药注射液;阿奇霉素注射液;临床应用;价值
doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.08.215文章编号:1006-1959(2010)-08-2187-01
1.化学成分及药理作用
1.1化学成分:药物以阿奇霉素为主要成分,其主要的化学成分为:(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮[1]。
1.2药理作用:
1.2.1经药理实验、体外试验及临床实验证明了阿奇霉素注射液的治疗细菌及作用效果:杀菌种类:①革兰阳性菌:对于红霉素有耐药性的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、溶血性链球菌效果明显。②大部分粪链球菌、肠球菌和葡萄球菌。③革兰阴性菌:卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、沙眼支原体等。
1.2.2经体外实验研究,阿奇霉素注射液对链球菌属、百日咳杆菌、草绿色链球菌、嗜肺性军团菌、杜克嗜血杆菌、消化链球菌属、包柔螺旋体、肺炎衣原体、梅毒螺旋体、解脲脲原体等有治疗作用。但尚未应用于临床,故临床意义尚不明确[2]。
1.2.3阿奇霉素注射液的毒理研究:①遗传毒性研究:经人淋巴试验、小鼠骨髓微核试验证实,阿奇霉素注射液无致突变的作用。②生殖毒性研究:动物生殖毒性试验证实,阿霉素注射液对生育能力及胎儿的无明显损害。此类实验尚未在孕妇身上应用,具体毒副还有待继续研究。
2.临床应用及疗效研究
2.1治疗方法:为了证实阿奇霉素注射液的临床疗效,我院将137例门诊妇科的女性患者分为治疗组和对照组两组进行研究,治疗组87人,根据患者病情采用阿奇霉素0.5g与5%的葡萄糖250ml或者0.9%的氯化钠250ml混合滴注,1次/日,连用5日,着病情减小剂量至病愈;对照组50例,25例使用克拉霉素0.25g口服,2次/日连用10天;25人采用中药复方制剂,静脉滴注数日。分别取患者宫颈的分泌物3份,一份与生理盐水混合制成混悬液,采用超高倍显微镜进行镜检;一份做支原体培养和用层析法做衣原体抗原检测,137例研究对象均为阳性。对所有患者做常规的白带检查,均未发现霉菌和滴虫。
患者的临床症状:宫颈轻度糜烂、白带增多、外阴搔痒、伴有不规律腹痛,少数患者患有泌尿系感染;支原体感染患者为68例,衣原体感染患者37例,二者合并感染的患者22例;患者年龄在24-58岁之间,平均年龄32.8岁。
2.2疗效对比:按照上述用药方法,分别对两组患者进行治疗。两组患者的疗效比较,在用药治疗一个疗程后,所有患者停药二周,再次取患者宫颈分泌物进行复检,根据支原体及衣原体的检测数据和症状体症恢复情况,比较两组患者。结果治疗组的用药有效率高达96.48%,其中显效率为67.36%;对照组的用药有效率仅为65.78%,显效率为43.56%。症状及体征有所改善,但是临床检测支原体或衣原体仍为阳性的患者视为无效。治疗组的无效率明显低于对照组,进而证实阿奇霉素注射液的确切疗效。两组有效率、显效率及无效率均有显著差异。
2.3不良反应比较:两组患者均有部分患者出现不同程度的不良反应,根据临床数据分析患者对阿奇霉素注射液的不良反应出现率较低,耐受程度良好;由于出现不良反应而中断用药治疗的仅为0.4%,对照组患者因药物不良反应而中断治疗的为0.43%,无显著差异。不良反应主要以消化道症状多见,包括腹泻、上腹疼痛、恶心、呕吐、部分患者出现腹胀。症状均较轻,停止用药后多可缓解和或消失。两组患者不良反应差距较小,不具有比较意义[3]。
2.4结论:阿奇霉素注射液在治疗妇科泌尿生殖系统疾病方面有着明显的优势,具有十分重要的价值。
3.配伍禁忌
阿奇霉素注射液虽然有很好的疗效,但部分特异患者不能使用。①肝脏功能不完全的患者谨慎用。②出现皮肤反应、血管神经性水肿、Stevens-Johnson综合症及毒性表皮坏死等过敏反应的患者不宜继续使用。③用药时患者有腹泻症状,停药采取相应措施。④乙醇过敏者慎重。注意以上禁忌用药患者群,不仅可以减少用药事故,也可以进一步提高其临床的疗效。
4.结论
本文从阿奇霉素注射液的组成,药理作用、疗效、配伍等方面对其进行了系统的分析,证实了其在临床中不可取代的价值。同时也反映了抗生素注射液乃至西药注射液的临床优势,证实了西药注射液在临床应用中的重要作用,具有不可取代的重要价值。
参考文献
[1]孙璐,胡艳玲,杨亚楠,包凯.液相色谱-电喷雾离子阱质谱法研究人尿中阿奇霉素的主要代谢产物[期刊论文]-中国临床药理学与治疗学,2009(9).
关键词：药物化学；教学质量；多媒体教学
药物化学是一门关于设计、合成并研究用于预防、诊断和治疗疾病的药物的综合性学科，其建立在多种化学相关学科和生命科学学科基础之上，是化学与生命科学高度融合、高度交叉的学科。药物化学的研究内容主要是设计、合成并开发新药、阐明药物的理化性质、研究药物分子与机体生物大分子之间的相互作用规律以及药物的化学结构与生物活性（如药理活性、毒性等）之间的关系，是药学相关研究领域中最重要的学科之一。随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来结构生物学、计算机相关技术及分子生物学等学科的飞速发展，在丰富药物化学研究内容的同时，也为药物化学的本科教育带来了新的挑战和任务。为适应药学院临床药学专业教学的需要，培养学生系统掌握药物化学基础知识、基本理论和实践技能，使其具备从事药学服务的相关基础知识与技能，本文着重从以下几个方面初步探讨提高药物化学教学质量的方法和途径。
1使用案例教学，提高教学效率
高等医药教育担负着医药创新和医药人才培养的重大历史使命。随着全国高等学校本科教学质量与教学改革工程的全面推进，医药教育的教学方法势必面临深化改革的问题。而药物化学学科是一门交叉学科，知识跨度大、涵盖的知识面广、与其他学科（如有机化学、药理学、药物分析学等）联系紧密。如果所有内容单靠教师耐心细致讲解，容易忽视学生学习的主动性，教学效果将很不理想。因此，在教学中结合案例教学方法，对强化学生的印象，引导学生主动理解、掌握相关知识，同时提高学生的思维能力至关重要[1]。从生活中具体的用药案例出发，提出问题，让学生自己去寻找答案。在这个过程中，学生既能联系已经学过的知识，加深印象，又能更加容易地理解要求掌握的内容。通过案例分析学习，能提高学生药学相关的综合应用能力，为今后运用学到的药学知识解决工作中实际遇到的问题打下坚实的基础。比如，通过以下案例分析让学生掌握镇静催眠药的用药特点。案例[2]：患者，男，35岁，因施工从高处坠落伤伴双下肢疼痛、活动障碍、意识不清，收住入院。经脑外科会诊并结合CT检查，确定患者无颅内损伤，但患者夜间和上午烦躁不安、大喊大叫的精神症状比较严重。基于此，主管医生给患者注射使用苯巴比妥钠，连用7天。用药期间，该患者大部分时间均处于昏睡状态。提问：（1）作为临床药师，您认为医生用药是否正确？（2）根据您所学的药学知识分析，应该采取什么样的用药方案？通过案例分析并结合教材上的知识，学生很快就能了解苯巴比妥钠为长效巴比妥类镇静催眠药，连续使用不仅可导致蓄积中毒，影响其他药物的代谢和药效，还容易引起呼吸中枢抑制。因此，案例中的患者由于连续使用苯巴比妥钠导致药物蓄积中毒，导致大部分时间都处于昏睡状态。因此，该用药策略欠妥当。应该建议临床医生停用苯巴比妥钠，可考虑使用抗精神病药，如奋乃静等控制症状。教学案例的搜集和整理是案例教学的重点，案例选择的好坏影响教学效果。所选案例过于复杂晦涩，学生无从下手；案例过于简单，则无法激发学生的探索热情。基于此，主要从以下3个途径完成教学案例的搜集和整理：（1）充分利用网络资源，从CNKI、万方、Webofknowledge等数据库检索搜集教学相关案例，并根据学生的特点，对案例做适当修改；（2）向药理学、临床药理学相关教师征集病例及用药方案，并根据药物化学学科的特点做适当修改，突出“药”的部分，弱化“医”的部分，做到案例重点分明；（3）注重收集生活中一些突发伤害事件的用药信息，自行编制教学案例，并请医学或药理学相关教师把关，以保证案例的科学性、可靠性和可行性。在教学实践中，针对每个章节的知识点，教师提出相关案例及问题，然后在下次上课时在每个班级随机抽取或推荐一名学生代表回答，答题的结果作为班级的积分。通过这种组织班级竞赛的形式，利用大学生具有争强好胜及集体荣誉感的心理特征，调动学生学习的主动性。教学中，将类似的案例教学和班级竞赛模式结合起来，既可以培养和提高学生发现问题、分析问题、解决问题的能力，又可以充分调动学生学习的主动性和积极性，真正使学生成为课堂教学的主体。
2引入慕课教育，提高学生自主学习和终身学习的能力
只有当教师的“教”与学生的“学”和谐一致时，才能互相促进，达到最优的效果。苏霍姆林斯基说过：“如果学生没有学习的愿望，教师的所有想法、方案和设想都会化为灰烬，变成木乃伊。”因此，在教学中要时刻把握教师主导性与学生主体性相结合的原则，确保学生在教学中的主体地位，充分调动学生的主动性，引导学生自觉、主动地学习。此外，近年来起源于美国的慕课显著区别于传统的药学教育，具有开放性、广泛参与性和精品化的特点[3]。更重要的是，通过网络可以实现名校名师教育教学资源共享，进而在一定程度上缩小了高校之间教学水平的差距，其学习方式更加灵活且更符合年轻人的学习习惯。因此，我们在药物化学教学中，对基本、浅显的知识点，引导学生通过慕课进行学习。教师利用课堂时间，结合慕课，针对学生的不同特点，通过组织形式多样的课堂活动，让学生更好地理解和掌握教学中的重点和难点，并结合案例教学逐步培养学生灵活运用知识的能力、创新精神和科学素养。此外，我们也结合教学重点制作相应的教学视频资源，以供学生自学使用，不断提高学生的自主学习能力。为鼓励学生紧跟时代和学科的发展潮流，不断提高学生的自主学习能力。在教学过程中，我们从两个方面开展慕课教育：（1）合理、高效利用慕课三大网络平台（Coursera、edX和Udaci－ty）。在课堂教学中，向学生介绍慕课平台的网址、信息检索的方式及使用方法。此外，有针对性地提出相关知识点的学习要求，提高慕课使用效率；（2）自行制作相关慕课资源。利用经典的制图软件（如Chemdraw构建药物分子的结构模型，AdobeIllus－tratorCS6绘制课件插图等）制作相关模型、图片，并录制相关教学视频，供学生课下自主学习。
3激发学习兴趣，让学生爱上药物化学
“兴趣是最好的老师”，因此，教师在课堂教学中要结合学科的特点，激发学生的好奇心和学习兴趣。通过营造良好的探究氛围，让学生积极参与到学习讨论中去，既可以培养学生分析问题、解决问题的能力，又能提高学生学习的积极性。考虑到药物化学学科的许多知识高度抽象，如生物电子等排、软药、硬药、孪药、构效关系、受体、配体、药物代谢、I相代谢、II相代谢、直接药物设计、间接药物设计等。如果没有浓厚的学习兴趣，在教学过程中，学生会产生厌倦情绪，势必影响教学效果。因此，在授课时，把该章节代表药物的发现史穿插其中，让学生了解本学科的发展，提高感性认识，逐步培养学生的学习兴趣。如三大经典药物———阿司匹林背后的故事[4]：2400年前，西方医学之父Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛；1838年首次从植物中提取出水杨酸；1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用。德国拜尔医药公司的药剂师费利克斯•霍夫曼的父亲患有严重的风湿病，几近瘫痪，靠服水杨酸钠止痛，因此导致严重的胃部疼痛。为减轻水杨酸钠的副作用，1897年霍夫曼首先用化学方法合成了乙酰水杨酸，即阿司匹林，并将乙酰水杨酸给其父亲服用，极大地减轻了胃部疼痛，效果非常好。1898年，阿司匹林由拜耳公司开发上市。20世纪30年代，著名影星阮玲玉手拿阿司匹林药片的广告出现在上海，这标志着阿司匹林进入中国。英国药理学家约翰•威尼发现，阿司匹林通过抑制血小板性前列腺素合成而发挥作用，为此他获得了1982年的诺贝尔医学奖。现在阿司匹林已从早期的解热、镇痛、抗风湿发展到预防心脑血管疾病。通过对药物发现史的讲解，让学生认识到药物化学是一门为人民群众谋健康福利的学科，用前辈艰辛的求知过程和独特的个性魅力去打动学生，为他们树立为人类健康而学习的目标，让他们逐步爱上药物化学。药物发展史的搜集主要从以下两个方面完成：（1）从CNKI、万方、Webofknowledge、Elesiver、Pubmed等数据库或搜索引擎检索获取；（2）参考相关专业书籍和论文[5]。
4结语
综上所述，在药物化学教学中，注重以学科发展为导向，紧跟时代前沿，将案例教学和慕课有机结合起来，提高学生的自主学习能力，做到“授人以渔”。此外，在教学中，注重激发学生的学习兴趣和学习热情，让学生在掌握药物化学基本知识的同时，去领略药物化学学科的魅力。
参考文献
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[4]习保民，张鹏鹂.药物化学教学中学生学习兴趣的培养[J].基础医学教育，2008，10（6）：669-671.
【关键词】阿司匹林；心脑血管疾病；误区
【中图分类号】R723【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)04-0299-01
自1899年3月6日德国拜耳制药厂合成阿司匹林以来，至今已有一百多年的历史。[1]阿司匹林最初用于解热镇痛、抗炎抗风湿。[2]但近半个世纪以来，阿司匹林在心脑血管疾病防治中的应用表明，该药不仅是抗血小板治疗的基石，更是心脑血管疾病防治的基石。一项临床荟萃结果表明，在高危心脑血管疾病患者中，阿司匹林可使非致命性心梗发生率下降34%；[3]使高血压并发的心血管事件减少15%；使脑血管事件的相对危险性减少13-25%。[1]本文主要简述阿司匹林在心脑血管疾病防治中的几个误区。
1 阿司匹林是一种治疗心脑血管疾病的药物
有些人把阿司匹林看作是心脑血管疾病的治疗性药物，甚至是最重要的或唯一的心脑血管疾病的治疗性药物，这是一个误区。其实，阿司匹林对心脑血管疾病基本上没有治疗作用，它主要是一种预防性药物。预防的目标不是心脑血管本身，而是预防动脉硬化、心脑血管疾病、高血压、糖尿病等危险因素基础上引起与血栓形成相关的脑梗塞、一过性脑缺血发作及致死性心脑血管意外事件的发生，而对心肌梗死、脑卒中等本身无治疗作用。
2 阿司匹林具有稀释血液的作用
有心脑血管意外事件危险因素的中老年人须长期服用阿司匹林的常识日益普及。但有些人认为之所以提倡服用阿司匹林的原因是由于阿司匹林具有稀释血液的作用；也有人认为阿司匹林具有降低血脂或具有活血化瘀作用，这是一个误区。阿司匹林通过抑制环氧化酶的活性，使血栓素A2(TXA2)合成减少，持续而强烈地抑制了血小板激活和血栓形成[2]，明显降低了心脑血管危险事件的发生率。所以阿司匹林没有稀释血液的作用和降低血脂作用，更不是“活血化瘀”类药物。
3 大剂量应用疗效更好
有人认为阿司匹林大剂量应用就能更明显降低心脑血管危险事件的发生率，这是一个误区。临床曾一度采用500mg/d阿司匹林来预防心脑血管意外事件的发生，并未获得满意的防治效果。杨维维等报道，临床上并没有发现大剂量阿司匹林（500-1500mg/d）比小剂量（75-150mg/d）能更有效地降低高危患者心脑血管事件的发生率，相反明显增加了毒副作用的发生率。最新的资料表明，如无禁忌症，小剂量终生服用阿司匹林是最理想的治疗方案[4]。
4 小剂量应用很安全
有些人认为应用小剂量阿司匹林既有效的预防心脑血管危险事件的发生而无不良反应，这是一个误区。大量的临床资料表明，阿司匹林只有在75-150mg/d的剂量时才能更有效地降低心脑血管意外事件的发生率，剂量小于75mg/d时不能有效地抑制血小板激活和血栓形成，不能有效地预防心脑血管危险事件的发生。另外，并非小剂量使用就不出现不良反应。刘爽等报道，15526人次服用阿司匹林消化道出血的发生率为：50mg/d者为0.37%，75mg/d者为0.54%，100mg/d者为0.61%，由此可见并非小剂量应用阿司匹林就不出现不良反应。
5 服服停停
有些人认为阿司匹林长期应用难以持之以恒，于是就出现服服停停的现象，这也是一种误区。临床资料表明，阿司匹林预防心脏血管意外事件应坚持终生服药，一般不能随便停药。突然停药，可能诱发血栓形成，成倍增加心脑血管事件的危险性，尤其是接受过介入治疗和冠脉内置放过支架的病人。实践证明，服用阿司匹林的时间越长，获益越大。如偶尔忘服或因故少服情况，下次服药时不宜加倍补上漏服的药量。瑞士洛桑大学的帕曲克•迈克尔博士公布了一项新的研究成果：中风者如果间断服用阿司匹林，再次中风的风险会大大增加。帕曲克博士在研究中还发现，典型的二次中风发作通常发生在中断服用阿司匹林后最初的8～10天左右，由于患者需要进行手术，为防止术中出血而停服阿司匹林。因此帕曲克博士认为，不应当因为害怕有手术出血的风险而中断服用阿司匹林。
本文所涉及的内容仅为管中窥豹，不足之处敬请同行指正。
参考文献
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[4] 杨维维，唐海沁，阿司匹林在心脑血管疾病中的应用进展，【J】，中国临床保健杂志，2007年，第10卷，第5期,427
1临床药理学
1.1剂型和剂量依托咪酯的解离常数（pKa）为4.2，在生理pH下呈极度疏水性。为了增加溶解度，溶剂采用35%的丙二醇或者脂肪乳剂，还研制出了溶于环糊精的制剂。早期的临床研究认为，静脉内单次注射0.2~0.4mg/kg的依托咪酯后催眠时间可维持5~10min。单次给药后，持续输注依托咪酯30~100μg/kg/min可用于全身麻醉的维持。经口腔粘膜吸收依托咪酯可获得镇静效果，直肠给药已经被用于小儿全麻诱导。
1.2全身作用依托咪酯并不抑制交感神经张力或心肌功能，常用的麻醉诱导剂量只导致血压和心率的轻度变化，适用于心脏手术患者和心功能较差患者的全身麻醉诱导[1]。同样，依托咪酯并不阻断喉镜和气管插管引起的交感反应，与巴比妥类药物或者丙泊酚相比，依托咪酯较少引发窒息，无组胺释放效应，罕见过敏反应。依托咪酯更适用于失血性休克患者的麻醉诱导。在一个猪的失血性休克模型中，较其他物，依托咪酯的药效学和药代动力学改变甚少[2]。因为其在众多危重症患者麻醉诱导中表现出的良好特性，许多急诊医生愿意将依托咪酯用于快速序贯诱导和气管插管期间的镇静催眠[3]。使用依托咪酯行全麻诱导后，肝脏血流中度减低，但这对物的药代动力学和代谢影响轻微。在依托咪酯麻醉诱导期间，脑血流量减少，同时脑代谢率和颅内压降低，脑灌注压保持不变或增高。依托咪酯催眠期间患者的脑电图变化与巴比妥类药物引起的脑电图变化相当类似。单次给予依托咪酯后，脑电双频指数降低，在意识恢复期间重新归为基线值。在依托咪酯短期输注期间，脑电双频指数与镇静评分具有良好的相关性[4]。依托咪酯能延长听觉诱发电位的潜伏期，降低其波幅。依托咪酯能够增加体感诱发电位的波幅，与丙泊酚、硫喷妥钠或美索比妥相比，依托咪酯对动作诱发电位波幅的抑制较轻微。
1.3药代动力学与代谢在健康患者，依托咪酯中约75%呈蛋白结合状态。由于依托咪酯脂溶性高，因此其中央室分布容积和外周分布容积均相当大，分别为4.5L/kg和74.9L/kg。单次给药后血浆依托咪酯浓度的药代动力学特征为三室模型，血浆中依托咪酯的快速相、中间相和慢速相的衰减被认为分别与高灌注组织的分布、外周组织（主要是肌肉）的再分布和终末代谢相一致，在人体，依托咪酯的终末半衰期为2~5h。因为高龄或危重患者蛋白结合减少和清除率降低，通常所需依托咪酯的剂量较小。依托咪酯的药代动力学参数表明其适合用于持续输注，并且输注后时量相关半衰期较丙泊酚短。在依托咪酯用于临床的最初十年间，曾经将其长时间输注用于麻醉和镇静。但后来对于其他方面的顾虑（肾上腺毒性）影响了该方法在临床中的使用。
1.4不良反应在早期研究中，就关注到了与依托咪酯有关的一些不良影响，包括注射痛和全麻诱导期间的肌阵挛运动。依托咪酯水溶液剂型引发的注射痛更加严重，溶于中长链脂肪乳或环糊精的剂型则减少了注射痛和溶血的发生率[5]。随着依托咪酯剂量的增加，肌阵挛的发生率亦增加，分次剂量诱导法或者预先给予苯二氮卓类药物[6]、硫喷妥钠、右美托咪啶[7]和/或阿片类药物能够减弱该反应。术后恶心和呕吐是依托咪酯的常见不良反应，但是鲜有研究对依托咪酯和其他全麻诱导药物的术后恶心和呕吐情况进行过比较。脂肪乳剂依托咪酯诱导后恶心的发生率与丙泊酚相关的恶心发生率相似，而依托咪酯导致的呕吐发生率较高。
1.5肾上腺毒性、脓毒症和外源性类固醇激素依托咪酯的肾上腺皮质激素抑制作用受到很多关注，明显限制了其作为和镇静药在临床中的应用。但依 托咪酯对外科或重症监护患者预后的影响均未有大样本的前瞻性研究。1983年在依托咪酯应用于临床十年后，Ledingham和Watt对临床资料进行了回顾性分析后指出，与应用苯二氮卓类镇静的患者相比，采用依托咪酯长期输注进行镇静的重症监护患者死亡率更高，分别为25%和69%。此后不久，McKee等指出，在一个输注依托咪酯的危重症患者的研究中，可的松替代治疗可降低患者的死亡率。同时，在大鼠的新的研究证据表明，依托咪酯可抑制肾上腺皮质功能，随后研究者很快证实了该毒性亦存在于人体。依托咪酯可抑制手术后正常的可的松和醛固酮的增加，同时能够抑制肾上腺对促肾上腺皮质激素的反应。在单次给予依托咪酯后，对肾上腺的抑制效应持续6~8h，持续输注依托咪酯后对肾上腺的抑制效应可超过24h。在人体，依托咪酯产生催眠效应时的血浆浓度高于200ng/ml（1μM），而浓度<10ng/ml时就具有肾上腺皮质抑制效应。在一个大样本多中心研究中，对伴或不伴有肾上腺功能不全的脓毒症患者应用皮质类固醇激素的效果进行了评估，结果显示，该研究中至少30%的无应答患者接受过依托咪酯治疗。因为单次给予依托咪酯可引起肾上腺功能不全并随之增加死亡率，故建议对脓毒症休克的患者，避免使用依托咪酯[8]。在一个采用低剂量皮质类固醇激素治疗的500例脓毒症休克患者的随访研究中[9]，20%的患者在入选前应用过依托咪酯，8%的患者在入选后应用了依托咪酯。虽然是在肾上腺功能不全检测的平均14h前给药，其仍导致输注了依托咪酯的患者中对促肾上腺皮质激素60%的无应答率，显著高于未应用过的受试者。回顾性分析指出，与其他患者相比较，入选前使用依托咪酯的患者28d死亡率明显较高，补充类固醇激素并没有改善肾上腺功能不全患者的长期预后[9，10]。Sunshine等[11]的一项回顾性研究表明，去除性别、年龄、病情严重程度等因素干扰后，与应用其他麻醉诱导药相比，使用依托咪酯的危重患者死亡率明显增高。
对脓毒症和创伤患者单次给予依托咪酯后，肾上腺功能不全的持续时间及其对预后的影响进行了观察。在该研究群体中，单次给予依托咪酯后肾上腺抑制的持续时间长于24h，并可延至72h[12]。但单次给予依托咪酯对危重症患者预后的影响仍需进一步阐明。Hildreth等[13]将创伤患者随机分为依托咪酯组和芬太尼／咪唑安定组，结果表明，应用依托咪酯组患者的住院时间和重症监护室滞留时间均较长。最近一项研究以3127例接受心脏外科手术的患者为研究对象，无证据提示使用依托咪酯与严重的低血压、更长的机械通气时间、更长的住院时间或者住院死亡率相关[15]。依托咪酯仍然是心脏外科患者麻醉诱导的选择。很明显，尚需大样本、设计满意的前瞻性试验明确单次给予依托咪酯对危重患者的临床影响，同时对这些患者是否采用依托咪酯进行气管插管的争论仍在继续[11，14，15]。
2分子药理学特征
与丙泊酚或异氟烷相比，关注依托咪酯的临床研究相对较少，但对其分子药理学特征的认识较其他静脉或吸入全身要深入得多。依托咪酯可产生催眠、遗忘和抗伤害性反应，几乎均作用在同一类神经元离子通道，即γ-氨基丁酸A受体（GABAA受体）。
2.1GABAA受体目前认为，依托咪酯麻醉作用的潜在分子靶位是GABAA受体，该受体是哺乳动物脑内主要的抑制性神经递质受体。它是神经递质激活的离子通道，由围绕一个离子传导跨膜通道的五个多肽亚基组成，可选择性传导氯离子。GABAA受体是由16个同源GABAA受体亚基亚型（α1-6，β1-3，γ1-3，δ，ε，θ，π）中的5个亚基组成[16]。研究指出，仅其中12个亚基组合构成了神经元通道，大多数通道包括2个α亚基、2个β亚基和1个γ亚基，从细胞外空间观察，这些受体按逆时针方向排列成γ-β-α-β-α。异源性表达的受体如α1、β2和γ2亚基显示了GABA的敏感性、药物敏感性和开闭转换率，类似于大脑内的突触GABAA受体。一般认为，突触中GABA浓度短时间内可达到数个毫克分子，并通过GABA转运蛋白的摄取，在几毫秒内迅速衰减。突触后的GABAA受体通道在一毫秒内开放，产生一个抑制性的突触后电流，该电流在数十毫秒内失活，远远长于突触内的GABA。在一个抑制性突触后电流期间，在突触后神经元，动作电位的产生受损；因此，一般认为电流失活是调节神经元回路频率反应的一个因素。
2.2依托咪酯对GABAA受体的作用研究指出[17]，不同浓度的依托咪酯对GABAA受体具有2种效应。在临床剂量相关浓度，依托咪酯通过激动剂正向调节GABAA受体活性。换句话说，当依托咪酯出现时，GABAA受体能够被低于正常激活浓度的较低浓度GABA激活。临床浓度的依托咪酯亦可减慢突触GABAA受体介导的抑制性突触后电流的衰减[18]，延长突触后抑制和降低神经元回路的反应频率。在临床剂量依托咪酯相关浓度亦可观察到突触外受体的增强性激活，增加强直性抑制漏电流，同时降低神经元兴奋性。依托咪酯对突触外GABAA受体介导的强直性电流的影响可能比对突触电流的影响更加重要。在不存在GABA的时候，高于临床浓度的依托咪酯亦可直接激活突触GABAA受体通道，这种作用可称为直接激活。依托咪酯介导调节GABA的激活和直接激活，这2种作用都是作用于GABAA受体上的同一类位点。依托咪酯与其位点的结合可通过受体是否处于开放或关闭来决定。本质上，依托咪酯与关闭受体结合能力较弱，但与开放受体结合紧密。
2.3影响依托咪酯对GABAA受体作用敏感性的点突变β1和β2亚基之间的区别是M2域中唯一的氨基酸位于成熟蛋白265位置上。β256是在β1上的一个丝氨酸（S），在β2和β3上是天冬酰胺（N）。采用N（β1S265N）代替β1S265的点突变可增加依托咪酯的敏感性，而以S替代β2或者β3N265（β2/3N265S）可明显降低依托咪酯的敏感性。哺乳动物GABAA受体的β2或β3亚基中将N265突变为M可使其丧失对依托咪酯的敏感性。
2.4在转基因动物进行的依托咪酯麻醉效应研究β2N265和β3N265的点突变转入转基因“敲除”小鼠可检测此类亚基在麻醉效应中的作用。Jurd等[19]指出，β3N265M“敲除”动物具有正常的形态学和行为学表型，但是在应用高于对野生型动物有效剂量的依托咪酯和丙泊酚时，此类动物并不出现翻正反射丧失和抗伤害感受效应。Reynolds等[20]制备了β2N265S敲除小鼠模型，发现其亦具有正常的形态学和行为学特征，包括睡眠和脑电图活动。β2N265S敲除小鼠对依托咪酯显示了正常的敏感性，包括翻正反射丧失和抗伤害感受作用，但是依托咪酯对此类小鼠并不产生镇静和催眠作用。在β2N265S转基因小鼠的神经元中，依托咪酯并不增强与突触外受体有关的强直性电流[19]。GABAA受体α5亚基缺失的基因敲除小鼠，其对依托咪酯的遗忘效应并不敏感。但是，依托咪酯对α5-/-动物的镇静催眠作用与野生型同胎出生者呈类似的效应。类似，依托咪酯在δ-/-基因敲除动物具有催眠作用，显示了正常的敏感性。诸如此类在转基因动物上进行的研究证实了依托咪酯是通过GABAA受体发挥作用的，依托咪酯的不同临床效果是通过包含不同亚基的特异性受体亚型介导的。催眠和制动效应由包含β3亚基的受体所介导，而镇静作用与包含β2的受体有关。
3依托咪酯基础上发展的新物
[关键词]注射用亚胺培南西司他丁钠；西司他丁钠；亚胺培南
中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）11-0367-01
注射用亚胺培南西司他丁钠为一非常广谱的抗生素，其组份为亚胺培南和西司他丁钠。注射用亚胺培南西司他丁钠为复方制剂，适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，全面治疗各种中度及重度感染；以及在病原菌未确定前的早期治疗。注射用亚胺培南西司他丁钠适用于腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染以及败血症等。亚胺培南临床主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。西司他丁是一种脱氢肽酶Ⅰ抑制剂，具有增强亚胺培南的抗菌作用。本文采用高校液相测定了注射用亚胺培南西司他丁钠中亚胺培南和西司他丁钠的含量。
1 仪器与试药
海能仪器 LC7300 HPLC 一体等度系统（济南海能仪器股份有限公司）；UV 754N 紫外可见分光光度计（上海禾工科学仪器有限公司）；德国WTW pH检测仪（厦门隆力德环境技术开发有限公司）；SB-5200DTN 超声波清洗机（宁波新芝生物科技股份有限公司）；RT2加热制冷循环器 （惟沃技术（中国）有限公司）；锐思捷基础应用型超纯水系统Unique-R（厦门锐思捷科学仪器有限公司）；日本岛津AUW220分析天平（福州精科仪器仪表有限公司）；SHB-（III）循环水式真空泵（上海楚柏实验室设备有限公司） 。西司他丁钠和亚胺培南对照品由中国药品生物制品检定所提供。乙腈（哈尔滨德阳化工有限公司）、碳酸氢钠（常州市佳业化工有限公司）、三乙胺（上海星可生化有限公司）、磷酸二氢钠（常州市佳业化工有限公司）、甲醇（上海杰星生物科技有限公司）、醋酸钠（上海星可生化有限公司）、磷酸（哈尔滨德阳化工有限公司）。
2 含量测定
2.1 色谱条件：依据查阅文献及考查的结果？，确定色谱条件如下[1-5]。色谱柱为安捷伦Cl8规格为（4.6 mm×250 mm，5μm）；以甲醇C水-磷酸（68：32：0.05）为流动相，检测波长为265nm；流速1.0mL・min-1；柱温：30℃。理论板数按亚胺培南峰计算应不得低于2000。
2.2 供试品溶液的制备
取注射用亚胺培南西司他丁钠适量，精密称定，置50mL量瓶中，加水适量，超声处理1分钟，放置至室温，加水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得。
2.3 对照品溶液的制备
分别精密称取亚胺培南和西司他丁钠对照品10mg、10mg，置20mL容量瓶中，加1% 碳酸氢钠溶液0.5 mL，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
2.4 标准曲线的制备
制备浓度为0.1mg・mL-1、0.2mg・mL-1、0.4mg・mL-1、0.8mg・mL-1、1.6mg・mL-1、3.2mg・mL-1的西司他丁钠对照品溶液，制备浓度为0.1mg・mL-1、0.2mg・mL-1、0.4mg・mL-1、0.8mg・mL-1、1.6mg・mL-1、3.2mg・mL-1的亚胺培南对照品溶液。分别按西司他丁钠、亚胺培南的测定参数继续测定。以吸光度为横坐标，浓度为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程。试验表明，西司他丁钠在0.1～3.2mg・mL-1范围内呈良好的线性关系；亚胺培南在0.1～3.2mg・mL-1范围内呈良好的线性关系。
2.5 精密度试验
依照2.3项下制备对照品溶液，分别精密吸取西司他丁钠和亚胺培南对照品溶液重复测定6次，测定峰面积积分值，对照品峰面积积分值的RSD分别为0.76%和0.73%。结果表明，本实验精密度良好。
2.6 重现性试验
分别称取同批注射用亚胺培南西司他丁钠样品6份，分别依照2.3项下供试品制备方法制备供试品，按质量标准含量测定项下方法测定含量，并计算样品的RSD值，RSD值为0.72%，0.71%，结果表明，此含量测定方法的重现性良好。
2.7 稳定性试验
依照2.3项下供试品制备方法制备供试品溶液，分别在0，0.5，1.0，1.5，2小时进样测定，供试品西司他丁钠和亚胺培南峰面积的RSD分别为0.82%和0.89%。结果表明西司他丁钠和亚胺培南至少在2小时内稳定。
2.8 回收率试验
采用加样回收试验，取已知含量的同一批供试品各6份，分精密添加一定量的西司他丁钠和亚胺培南对照品，按供试品制备所述方法制备供试品溶液，测定含量，计算回收率。6次测定的平均回收率分别为99.5%和99.6%，RSD分别为0.72%和0.73%。
2.9 样品含量测定
依照上述含量测定方法，测定注射用亚胺培南西司他丁钠中西司他丁钠和亚胺培南的含量，结果三批样品的西司他丁钠和亚胺培南含量分别为标示量的为100.1%、99.9%，99.8%、99.9%，99.9%、99.7%。
3 讨论
分别考察甲醇―乙腈―pH6.5磷酸盐缓冲液（20∶20∶60），甲醇-10 mmol・L-1磷酸二氢钾溶液（pH=6.0）（4∶96），0.067mol？L-1磷酸二氢铵溶液-乙腈-三乙胺（60∶40：0.02），乙腈-0.025mol・L-1KH2PO4溶液（磷酸调pH 3.0）（40∶60），，甲醇C水-磷酸（68：32：0.05），含0.2%己烷磺酸钠的0.001m ol/L磷酸二氢钾溶液（用0.5m ol/L H3PO4调节pH 6.8）∶甲醇（95∶5）为流动相，结果以甲醇C水-磷酸（68：32：0.05）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇C水-磷酸（68：32：0.05）为流动相。
参考文献
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[2] 彭洁，洪建文，陈冬妮.高效液相色谱法测定亚胺培南的有关物质[J].今日药学.2013（11）.
[3] 董玲芳，段虹飞，张海峰，赵宁民，马爱玲，王漪檬，赵红卫，张伟，秦玉花.高效液相色谱法测定痰中亚胺培南的浓度[J].中国临床药理学杂志.2015（08）.
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