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【关键词】 青蒿琥酯/药理学 抗肿瘤药 综述 指导性
1 青蒿琥酯的体外抗肿瘤作用及机理的研究
不少学者对青蒿琥酯抗肿瘤细胞株的作用及其机理进行了研究，认为其机理与青蒿琥酯对肿瘤细胞株有直接杀伤作用或细胞毒作用有关，或与诱导细胞凋亡有关。
Woerdenbag等［3］用四甲基偶氮唑盐法（MTT）检测了青蒿素对小鼠艾氏腹水癌细胞的细胞毒活性作用，并测得其半数抑制浓度（IC50）时的细胞毒活性作用平均值与阿霉素对人肝癌HepG2细胞株接近。Lai等［4］发现双氢青蒿素对肿瘤细胞有杀伤作用，但对正常细胞则不受影响。Efferth等［5］报道了青蒿琥酯对55株肿瘤细胞的体外抑瘤作用。结果显示青蒿琥酯对白血?⒔岢Π┖头切∠赴伟⒑谏亓觥⑷橄侔⒙殉舶⑶傲邢侔⒅惺嗌窬蜕霭┫赴昃行ЧR虼耍衔噍镧ビ泄闫卓拱钚浴V艽用鞯龋?］用MTT法检测青蒿琥酯对人结肠癌细胞HCT8、人红白血病细胞K562及人乳腺癌MCF7细胞株的杀伤作用，结果发现青蒿琥酯对以上3种细胞株都有杀伤作用。张星等［7］研究发现青蒿酯钠对肝癌细胞BEL7402细胞生长有明显抑制作用，随着药物浓度的增加，抑制率越来越大，其IC50为21.4μg·mL-1。杨小平等［8］通过伊红染色法检测青蒿酯钠对人宫颈癌细胞（HeLa）的抑杀作用，用MTT法检测对人低分化鳞状上皮鼻咽癌细胞（CNE2和SUNE1）的杀伤作用，结果发现青蒿酯钠对体外培养HeLa、SUNE-1、CNE2细胞均有杀伤作用，IC50分别为42.7μg·mL-1、1.29μg·mL-1、101.6μg·mL-1。张居馨等［9］发现青蒿琥酯对HeLa细胞的IC50为37μg·mL-1，而对人涎腺样囊性癌细胞系SACC83的IC50在30.0μg·mL-1左右。
有学者认为青蒿琥酯抗肿瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关。李颖等［10］观察到青蒿琥酯对体外培养的人慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞具有凋亡诱导作用，且随着药物作用时间的延长，细胞凋亡率增高，呈现时间效应关系。U937细胞为人组织淋巴瘤细胞株，李颖等［11］还对青蒿琥酯诱导U937细胞凋亡进行了观察，研究发现用6.25mg·L-1青蒿琥酯处理过的U937细胞，光镜下细胞核染色质凝集深染，核碎片形成，出现凋亡小体。电镜下可见膜包裹内有较完整的细胞器和细胞核碎片的凋亡小体；DNA凝胶电泳出现DNA梯状图谱，G0/G1期峰前出现亚二倍体峰；且随着药物浓度的增高凋亡率有增高趋势，因此认为青蒿琥酯有诱导K562、U937细胞凋亡的作用，凋亡机制可能与细胞质内Ca2+浓度升高有关。
线粒体依赖性细胞凋亡通路是诱导细胞凋亡的一种核心通路［12］。聂蕾等［13］认为青蒿琥酯诱导肿瘤细胞发生凋亡的机理也是通过这一途径。经青蒿琥酯处理的HL60细胞线粒体膜电位降低，Caspase 3活性增加。
IAPs（inhibitors of apoptosis，IAPs）家族蛋白是抑制Caspases蛋白酶关键成员激活的重要环节。近年来发现IAPs家族中的重要成员存活蛋白（survivin protein）在许多肿瘤细胞中高表达，已成为抗肿瘤研究的重要靶点［14］。李哲等［15］以HL60细胞、A549细胞为模型，探讨了青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡与存活蛋白表达的关系，发现survivin mRNA和survivin蛋白的表达均降低，survivin蛋白表达降低可能由于survivin mRNA表达受抑。提示青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡效应的机制，与抑制IAPs家族成员survivin基因的表达有关，青蒿琥酯通过抑制survivin蛋白表达，间接增强了肿瘤细胞内Caspases蛋白酶家族成员的活性（尤其是Caspase 3）。赵君宁等［16］也认为青蒿琥酯能通过抑制survivin基因的表达达到促进凋亡的作用。
新生血管过度生长是多种病理过程的主要特点，是肿瘤快速生长和转移的重要基?；褂腥巳衔噍镧サ目怪琢鲎饔每赡苡胍种浦琢鲎橹苌勺饔糜泄亍M蹒馇俚龋?7］采用动脉环无血清培养及内皮细胞体外培养进行研究，结果发现青蒿琥酯对血管生成形态学改变的影响极为显著，能明显减少微血管形成，使大血管变细，改变血管内皮结构完整性而干扰血管形成，还发现青蒿琥酯能推迟血管新生，减少新生血管数量，抑制实心条索的形成，从而抑制血管新生。提示青蒿琥酯在抗肿瘤血管生成中有潜在的应用价值，从另一个角度探索了青蒿琥酯的抗肿瘤作用。
综上所述，青蒿琥酯在体外对多种肿瘤细胞均有明显抑制作用，并且在一定范围内具有随浓度增加而抑制作用越强的趋势，其IC50值各有不同，主要与细胞株种类、实验条件等不同有关。
2 青蒿琥酯的体内抗肿瘤作用及机理研究
体内研究方面，目前主要对肝癌的研究较多，也有对鼻咽癌的研究［8］。肝癌细胞株包括人肝癌细胞株和动物肝癌细胞株，主要涉及H22细胞株、S180腹水瘤细胞株、Hep2、BEL7402等各种现成的肝癌细胞株。陈绍芳等［18］为探讨其抗肿瘤作用机理，进行了不同剂量的青蒿琥酯抗小鼠Hep2肝癌的实验研究，结果发现腹腔注射60mg·kg-1青蒿琥酯对小鼠Hep2肝癌有显著抑制作用，抑瘤率为80.4％；同时，不同给药方式对青蒿琥酯的抑瘤作用亦有影响，口服30mg·kg-1的青蒿琥酯抑瘤率为77.6％，而腹腔注射的抑瘤率仅为12.2％。但腹腔注射同时口服铁剂后其抑瘤率却上升为28.9％，可见铁与青蒿琥酯有明显的协同抑瘤作用。实验中，陈绍芳等还发现青蒿琥酯似有提升小鼠免疫水平作用。肖柳英等［19］通过肌肉注射给药方式来研究青蒿琥酯的影响，结果发现青蒿琥酯对小鼠肝癌、S180实体瘤均有明显的抑瘤作用，青蒿琥酯高（60mg·kg-1·d-1）、中（30mg·kg-1·d-1）、低（15mg·kg-1·d-1）剂量组对小鼠肝癌的抑瘤率分别为39.79％～54.49％、37.79％～49.96％和40.38％～53.95％，对小鼠S180的抑瘤率分别为48.53％～49.60％、47.78％～57.96％和58.87％～68.57％。王勤等［20］在青蒿琥酯对小鼠肝癌H22的抑制作用的研究中发现，青蒿琥酯以300mg·kg-1灌胃时，抑瘤率为40％以上，与阳性对照药5Fu（5氟尿嘧啶）作用相近，3次实验结果相似，说明青蒿琥酯抑瘤效果明显，且青蒿琥酯组小鼠的平均生存天数高于5Fu组；小鼠在腹腔注射5Fu的同时口服青蒿琥酯，5Fu的抑瘤率由32%提高到67%，说明青蒿琥酯与5Fu有明显的协同抗肿瘤作用。张星等［7］对祼鼠异体移植人肝癌的研究结果表明，青蒿酯钠对祼鼠异体移植人肝癌的生长有明显抑制作用，青蒿酯钠各用药组瘤重均小于生理盐水对照组，而给药组祼鼠体质量增长与对照组基本相同，各用药组祼鼠未见死亡，在100、180和324mg·kg-1·d-1剂量下，抑瘤率分别为44%、49%和71%，明显高于阿霉素组1.5mg·kg-1·d-1剂量下的抑瘤率（33%）。经青蒿酯钠处理的肝癌细胞中p53表达未见明显升高，表明青蒿酯钠诱导BEL7402细胞凋亡是通过p53非依赖性途径。杨小平等［21］用荧光显微镜、透射电镜和流式细胞仪分析青蒿酯钠诱导肝癌细胞BEL7402凋亡作用，采用Western blot法检测p53、p21和bcl2，结果与对照组相比，经青蒿酯钠处理后，肝癌细胞中p53、p21蛋白表达水平无明显变化，而bc12蛋白表达水平降低，从而认为青蒿酯钠诱导凋亡的分子机制是p53非依赖性的，即与p53、p21无关，而与凋亡调节基因bcl2下调有关。王勤等［22］认为也可能与下调增殖细胞核抗原（PCNA）和Bcl2的表达、上调Bax表达有关。吴理茂等［23］发现经青蒿琥酯处理的SMMC7721细胞拓扑异构酶活性增强，H22肝癌荷瘤鼠经青蒿琥酯处理后，瘤组织凋亡细胞明显增加，故认为青蒿琥酯抗肝癌作用机理与其影响拓扑异构酶活性有关。
总之，多项研究表明，其给药方式无论是口服，还是腹腔给药、静脉注射、肌肉注射，青蒿琥酯对小鼠肝癌、鼻咽癌等都有肯定的抑瘤作用，其有效剂量和给药方式在不同研究中各不相同，还需进一步研究以确定其最佳给药方式和剂量。
近年来，不少学者对青蒿琥酯与免疫功能的关系进行过研究，但结论并不完全一致。有些学者认为青蒿琥酯有免疫抑制作用，有些学者则认为有增强免疫功能的作用，还有人认为有双向调节作用。周平等［24］认为小剂量青蒿琥酯有免疫增强作用，而大剂量时则有免疫抑制作用；林培英等［25］则认为青蒿琥酯对体液免疫有抑制作用，但对细胞免疫有促进作用。目前有研究表明青蒿琥酯对系统性红斑狼疮有一定的免疫调节作用，但免疫机制在抗肿瘤方面的作用仍需进一步研究。
3 展望
目前对青蒿琥酯抗肿瘤的相关研究尚处在细胞和动物实验水平，离应用于临床还有一定差距。另外，尽管目前对青蒿琥酯诱导肝癌细胞凋亡的研究较多，且从其不同给药途径进行了探讨，但得出的结果并不完全一致，青蒿琥酯的剂量、疗程等不统一，难于指导临床。由于青蒿琥酯独特的结构、明显的抗癌作用以及低毒副反应等特点，有必要进一步合理设计其抗肿瘤的基础和临床研究，以一种肿瘤为突破口，探讨最佳给药剂量、途径，或针对其有效的抗肿瘤的结构基团进行修饰，通过规范的研究开发出新的中成药抗癌药品。
【参考文献】
［1］郭兴伯，符林春，陈沛泉，等.青蒿琥酯片治疗恶性疟疾100例的临床观察［J］.中华医学杂志，1989，69（9）：515.
［2］孙玮辰，韩家始，杨蔚怡，等.四种青蒿酯酸及青蒿B衍生物的体外抗癌作用［J］.中国药理学报，1992，13（6）：541.
［3］ Woerdenbag H J.Cytotoxicity of artemisininrelated endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells［J］.J Nat Prod，1993，56（6）：849.
［4］ Lai H，Singh N P.Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin［J］.Cancer lett，1995，91（1）：41.
［5］ Efferth T，Dunstan H.The antimalarial artesunate is also active against cancer［J］.Int J Oncol，2001，18（4）：767.
［6］周从明，王小渝，吴康玉，等.青蒿琥酯的抗肿瘤作用研究［J］.四川肿瘤防治，2006，19（2）：89.
［7］张星，杨小平，潘启超.青蒿酯钠抗人肝癌（BEL7402）与诱导凋亡［J］.中草药，1998，29（7）：467.
［8］杨小平，潘启超，梁永钜，等.青蒿酯钠的抗肿瘤作用［J］.癌症，1997，16（3）：186.
［9］张居馨，王士贤，张富庚，等.青蒿琥酯对体外人癌细胞HeLa、SACC83细胞增殖的影响［J］，中草药，2001，32（4）：345.
［10］李颖，李英，徐功立.青蒿琥酯诱导白血病K562细胞凋亡的临床研究［J］.山东医药，2003，43（16）：23.
［11］李颖，李英，崔新，等.青蒿琥酯诱导U937细胞凋亡的研究［J］.临床血液学杂志，2005，18（5）：287.
［12］Gottlieb R A.Mitochondria：execution central［J］.FEBS Lett，2000，482：6.
［13］聂蕾，殷祎隆，尹少甫.青蒿琥酯诱导人早幼粒白血病细胞HL60凋亡的线粒体机制［J］.中国临床药理学与治疗学，2005，10（2）：176.
［14］马静，袁守军.细胞凋亡抑制蛋白（IAPs）与肿瘤治疗策略［J］.中国临床药理学与治疗学，2002，7（4）：372.
［15］李哲，袁守军，聂丽平，等.青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡与抑制存活蛋白表达有关［J］.中国临床药理学与治疗学，2OO4，9（6）：607.
［16］赵君宁，何一然，张振玉，等.青蒿琥酯对人胃癌细胞增殖及凋亡的影响［J］.中国癌症杂志，2005，15（4）：347.
［17］王玮琴，周慧君，陈欢欢，等.青蒿琥酯对新生血管生长与成型影响的实验研究［J］.解剖学报，2004，35（5）：517.
［18］陈绍芳，徐亦益，刘祥麟，等.青蒿琥酯对小鼠Heps肝癌的抑瘤作用［J］.中国肿瘤，2004，13（6）：375.
［19］肖柳英，林培英，张丹，等.青蒿琥酯对小鼠肝癌及Sl80实体瘤的抑制作用［J］.实用癌症杂志，2001，16（3）：245.
［20］王勤，吴理茂，李爱媛，等.青蒿琥酯抗肝癌作用的实验研究［J］.中国中药杂志，2001，26（10）：707.
［21］杨小平，张星.青蒿酯钠诱导人肿瘤细胞凋亡及其分子机制的探讨［J］.中草药，2002，33（9）：819.
［22］王勤，吴理茂，赵一，等.青蒿琥酯抗肿瘤作用的机制研究［J］.药学学报，2002，37（6）：477.
［23］吴理茂，赵一，王勤，等.青蒿琥酯治疗肝癌的机理初探［J］.中国中医基础医学杂志，2002，8（8）：33.
[关键词] 白芷;祛风行气;药效学;综述
[中图分类号] R28 [文献标识码] A[文章编号]1673-7210(2009)08(b)-088-02
白芷(Aangelicae dahuricae)在《神农本草经》(以下简称《本经》)中已经收载,列为中品药。书中记载该药的性味、功效和应用。现多用于风寒感冒、鼻渊、头痛、风湿,痹痛、带下及疮痈等症。通过查阅1994～2006年中国期刊全文数据库(CNKI)中白芷功效与药理相关文献,本文就白芷药理作用的中医研究综述如下:
1 祛风作用
从《本经》有关白芷主“寒热头风侵目泪出”和《名医别录》“疗风邪”治“风痛头眩目痒”[1]的论述中可以看出,白芷祛风实指风邪侵袭头目出现的外感表证。明代以前本草著作均认为白芷可治风寒风热证。与白芷“祛风”功效有关的药理作用有解热、抑菌、抗炎等,其活性成分主要是东莨菪素,香豆素及脂溶性、水溶性成分。
1.1 解热
白芷用于治风寒为现代临床常用,如九味羌活汤、柴葛解肌汤均含白芷。白芷治疗风热内郁的头目眉棱齿骨诸痛,鼻渊鼻衄,明代以前本草均有记载,以白芷大辛,散风祛郁,所谓“风热者,辛以敞之”,“火郁发之”。对于白芷的这种以辛散热的应用,医书多有记载。如《神农本草经集注》:白芷“叶可作浴汤,道家以此香浴去尸虫”。如清代叶天士治风郁头痛,将白芷用在黄芩、栀子、连翘等清凉药中[2];清代吴谦治阳明内热头痛、鼻干、目痛,齿颊疼,也以白芷同石膏、黄芩、薄荷等合用[3]。《大明本草》明确提出,白芷治“肠风痔瘘,疮痍疥癣”。现代研究证明,白芷水煎剂对大肠埃希菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、霍乱弧菌等有一定抑制作用,水浸剂对奥杜盎小芽孢癣菌等致病真菌也有一定的治疗效果[4]。
1.2 抑菌
《本经》载:白芷“主女人漏下赤白”。李时珍进一步论述“漏带痈疽诸病,三经之湿热也”,以白芷“温以除之”[5]。如《医学集成》中以一味白芷治“女人白带”。后世对白芷的除湿作用积累了丰富的经验,主要表现在以下三方面:①用于治疗湿温病;②用于治疗妇女带下;③用于避秽化浊,预防山岚瘴气、温疫病。曾有学者发现,用白芷的水溶性和脂溶性成分、镁盐、异噻唑啉酮制成的防霉剂,能破坏菌体的细胞结构,对多种真菌有高效杀抑作用。
1.3 抗炎
白芷辛香行窜,善走头面,具有良好的芳香开窍作用。根据历代本草,其主要作用有以下几方面:①通鼻窍,伍辛荑、细辛治鼻痛,与芥穗伍治风寒流涕,与苍耳子、栀子、桔梗、伍,治鼻渊浊涕。②醒神开窍,如《和剂局方》檀香汤。以白芷、川芎、桔梗、檀香组成,具有调中顺气、安神定志、清爽头目的作用。③通下窍,如以白芷治肠风便秘、小便气淋结涩不通。现代研究表明,东莨菪素为白芷的有效成分之一,具有良好的抗炎作用,以50 g/kg的标准治疗因二甲苯引起的血管通透性增加可起到抑制作用,说明其能对抗炎症第Ⅰ期血管通透性亢进;11.25 mg/kg的剂量对棉球肉芽肿有明显的抑制作用,说明其具有甾体样抗炎药作用。东莨菪素还能降低患者的痰黏度和痰中的嗜中性白细胞数[4]。
2 行气作用
白芷行脾胃气滞,辛香行窜,善走头面,具有良好的芳香开窍作用,如李东垣所言:白芷能通九窍。《本经》记有白芷主“血闭阴肿”以来,历代医家多有论述。《日华子本草》中讲到白芷破宿血。与白芷“行气”功效相关的药效主要有活血、止血、生肌止痛等,其活性组分主要是白芷总挥发油,香豆素及水溶性、醚溶性成分。
2.1 活血作用
《和剂局方》用大沉香丸(白芷、乌药、姜黄、沉香、香附等)治一切冷气攻心腹刺痛、胸膈噎、呕吐痰水证。行气兼以调畅血脉。又如《和剂局方》的红花当归散治妇人血脏虚竭或积瘀血证,即在活血药中伍用了白芷。可以看出白芷有行气活血的作用,并为后世所应用。清代宫廷医案记有活血止痛方就以白芷与羌活、乳香、没药、三七、红花、牛膝、当归等合用[6]。现代药理学证明,白芷中所含的比克白芷素对冠状血管有扩张作用,白芷的醚溶性成分对离体免耳血营有显著扩张作用[7]。
2.2 止血作用
《本经》记载白芷主“女人漏下赤白”。《药性论》则明确指出“主女人血崩”。《本草纲目》中甄权注曰:白芷“主女人沥血腰痛血崩”。可见,白芷的这种止血作用主要针对妇科而言。傅氏治疗血崩,在服用生血止崩汤(川芎、当归、炮姜、桃仁、炙甘草、乌梅、蒲黄)时,如鲜血大来,则以芥穗(炒黑)、白芷各五钱,加入方中,以“加强止血”[8],可见白芷在此主要用于止血。现代药理研究已经证明,白芷的水溶性成分有收缩血管作用,毛细管法试验表明,白芷的水溶性成分有明显止血作用,白芷无抗凝作用。异欧前胡白芷具有收缩外周血管、促凝血等作用[9]。多年以前,就有人将白芷提取物(香豆素类)做成口服胶囊,用以治疗安放节育器后的子宫出血,并取得了良好的效果[10]。
2.3 生肌止痛
白芷的以上功效自《本经》以后,一直为历代本草所沿袭,并为后世临床医家所常用。白芷的止痛作用,除用于清疮止痛、眉棱骨齿痛外,尚可用于风邪郁阻的偏头痛和心腹刺痛。
通过小鼠实验表明,白芷总挥发油(EOAD)对物理、化学性刺激具有明显的镇痛作用,且无身体依赖性,对其自主活动有显著的抑制效应。因此,白芷的镇痛效果确切,显著的镇静效应可能是其发挥镇痛作用的重要机制之一。进一步研究发现,EOAD调整体内单胺类神经递质含量是其镇痛的机制之一。EOAD能显著降低外周DA、NE和5-HT的含量,从而可减少其对局部的疼痛刺激。在中枢,EOAD通过影响单胺类神经递质含量而使其最终发挥镇痛作用。最新的研究表明,EOAD对疼痛模型大鼠的β-内啡肽及其前体物质前阿黑皮素有明显的升高作用,其镇痛机制是通过促进具有镇痛作用的β-内啡肽前体物质前阿黑皮素信使核糖核酸(POMC、mRNA)的表达而发挥的[11-12]。
3讨论
白芷为我国常用的传统中药材,具有广泛而重要的药理活性。本文针对白芷“祛风行气”功效,对相关的现代药理研究进行综述,为传统的中医药性理论与现代药理学试验相结合提供依据。
通过文献总结分析发现:①虽历代本草记载的白芷的功能主治很多,但不少作用现已不再使用,目前从白芷中开发的产品更是廖廖无几且缺乏深度,因此,有必要对其加以研究,对白芷的功能进行科学的评价和开发利用。②白芷具有多种药理作用,其药理机制研究多是在单味药中进行,而临床应用中,白芷多与其他中药配伍应用。复方制剂中具体药理机制的相应有效成分却不是很清楚,还有待于研究者应用现代高科技手段进行更深人的研究,以便使其多方面的药用价值得以开发。③药效研究对临床应用的指导意义不强,希望加强研究。
[参考文献]
[1]唐慎微.重修政和经史证类备用本草[M].北京:人民卫生出版社,1957:206.
[2]叶天士(清).临证指南医案[M].山西:山西科学技术出版社,2006:482,581-584.
[3]吴谦(清).医宗金鉴(下册)[M].北京:人民卫生出版社,1982:133.
[4]季宇彬.中药有效成分药理与应用[M].哈尔滨:黑龙江科学技术出版社,1995:269,416.
[5]李时珍(明).本草纲目[M].北京:人民卫生出版社,1977:845-849.
[6]徐术,胡晋红,全山丛,等.白芷的活性成分研究与临床应用进展[J].中国药房,2005,16(6):467.
[7]欧兴长,张建兴.126种中药抗凝血醇作用的实验观察[J].中草药,1987,18(4):21.
[8]赵兴增,贾晓东,陈军,等.白芷化学成分研究[J].时珍国医国药,2008,19(8):2000-2001.
[9]风良元,鄢顺琴.五种不同产地白芷药理作用的比较研究[J].安徽中医学院学报,1990,9(2):56.
[10]聂红,沈映君,吴俊梅,等.白芷挥发油镇痛、镇静作用和身体依赖性研究[J].中药新药与临床药理,2002,13(4):221.
[11]聂红,沈映君,曾南,等.白芷总挥发油对疼痛模型大鼠的神经递质的影响[J].中药药理与临床,2002,18(3):11.
【摘要】 目的 探讨右美托咪定药理学特点及其临床应用新进展。方法 通过临床应用右美托咪定药物，观察其药理学特点。结果 右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感、降低应激反应、稳定血流动力学等特点，同时对呼吸系统的影响轻微，具有其他镇静药无法比拟的效应。结论 右美托咪定与其他镇静镇痛药物联合使用时有良好的协同效应，能明显减少其他镇静镇痛药的使用量，在重症监护(ICU)及麻醉科等领域具有良好的应用前景，深得临床医师的青睐。
【关键词】右美托咪定；α2肾上腺素受体激动剂；药理学特点；临床应用
右美托咪定(dexmedetomidine)是一种新研制的高效、高选择性α2肾上腺素受体(α2AR)激动药，与α1、α2肾上腺受体结合的比例为1∶1600；其α2AR的亲和力是可乐定的8倍。因其有独特的高选择性受体活性、较短的半衰期及特殊的药理作用使其在重症监护病房(ICU)对患者的镇静、镇痛及全身麻醉的辅助用药等方面有广泛的应用前景。本文简述右美托咪定的药理特点及其临床应用等方面的研究进展。
1 药理学特点
11 药代动力学特点
右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，盐酸右美托咪定的化学名为(+)4(S)［1(2,3二甲基苯基)乙基］1H咪唑盐酸盐，为无色透明液体，pH45~70。右美托咪定的药动学符合二房室线性消除模型，分布半衰期为32~55 min，消除半衰期为924~1069 min，清除率为0038~0046 L/(min?kg)，平均潴留时间为2373~2685 min。右美托咪定在体内主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合细胞色素P450酶系统的作用下通过一系列氧化还原反应，代谢产物主要经肾随尿排出(95%)和粪便排出(5%)。在肝功能障碍患者清除率会受影响，因此，肝功能受损患者应酌情减量使用，但肾功能障碍患者无需调整。
12 药理学作用
右美托咪定作用于中枢神经与周围神经系统以及其他器官组织的α2AR产生镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活动的效应，其他作用还包括抑制唾液腺分泌、抗寒战以及利尿等作用。
121 对神经系统的作用 右美托咪定使其维持自然非动眼睡眠(NREM)状态，产生镇静、催眠作用。这种镇静状态是可以被刺激或语言唤醒的，且在镇静、催眠构成中不会产生呼吸抑制，使患者在机械通气状态下更加舒适。其镇静作用机制与γ氨基丁酸受体无关，是目前ICU中唯一可唤醒的镇静药，且能有效减少其他镇静、镇痛药物的使用量。
122 对心血管系统 右美托咪定对心血管系统具有双相调解功能。注射右美托咪定后因直接激动血管平滑肌突触后α2BAR引起血管收缩，血压短暂升高以及反射性心动减缓。
123 对呼吸系统 右美托咪定使患者镇静的同时对呼吸的影响较轻，只有轻微降低静息每分通气量以及增加呼气末二氧化碳，使二氧化碳呼吸反应曲线的斜率轻微升高。
124 对内分泌系统 右美托咪定对促肾上腺皮质激素、催乳素及血糖无明显影响，短期内应用对肾上腺素类固醇生成也无明显影响。
2 临床应用
21 辅助检查中的应用 由于右美托咪定镇静时患者只有轻度、功能性的认知减退，能保持稳定的呼吸，因此可用于内窥镜检查操作时的短时镇静。在一项前瞻性随机研究发现右美托咪定能安全有效地用于胃镜检查，且干呕等副作用发生率低［1］。有文献报道，在重症慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺气肿患者行支气管镜检查时应用右美托咪定复合小剂量咪达唑仑和芬太尼进行镇静，所有患者在检查过程中及苏醒时的各项血流动力学指标均稳定，未发生呼吸暂停或氧饱和度降低，也没有因药物不良反应中断检查，咪达唑仑和芬太尼的用量也显著低于对照组。证明右美托咪定具有降低气道反应性的特点，可用于合并有严重呼吸系统疾病的高危患者。在小儿核磁共振成像检查时右美托咪定能更好地维持血流动力学稳定，且不会引起血氧饱和度明显下降，说明右美托咪定用于儿科核磁共振检查有效、安全［2］。
22 在麻醉中的应用 在全身麻醉诱导期，右气管插管引起的血压升高和心动过速有可能会导致患者心脑血管意外，右美托咪定的抗交感神经作用，能抑制交感神经末梢释放NE。改善术中血液动力学的稳定性，减少气管插管引起的强烈血流动力学改变，并减少阿片类药物的使用量，降低手术应激反应。右美托咪定更能有效地提供气管插管条件，插管后患者的其他评价指标明显优于其他药物；能有效减少在术后镇痛药的使用量；还有抗快速心律失常的作用，能预防氟烷麻醉时肾上腺素引起的心律失常。右美托咪定减少围术期的用量，能明显改善麻醉后恢复过程，不延长或减少苏醒时间，减少术后恶心和寒战的发生。局部麻醉中右美托咪定作为辅助药物具有明显的优势，提供充分的镇静效果，同时几乎不会引起呼吸抑制，且具有抗交感作用，能减少有伤害性刺激引起的心血管不良反应，从而增加围手术期血流动力学的稳定性。
23 重症监护病房(ICU)中的应用 镇静和镇痛是ICU患者接受综合治疗的基础。右美托咪定在临床上最优先使用于ICU机械通气患者的镇静。目前ICU常用的镇静药物存在不足和不良反应，右美托咪定能满足ICU中镇静的同时可被唤醒，兼有镇痛、抗焦虑作用，在体内无蓄积，对呼吸无抑制且血流动力学稳定，在重症患者中具有独特优越性。患者注射右美托咪定后能迅速入睡，即使在注射时也很容易被唤醒。右美托咪定引起的睡眠状态与自然睡眠相似，维持自然非动眼睡眠状态，可减少因正常生理睡眠剥夺的免疫失衡［3］。
24 不良反应 右美托咪定常见的不良反应有心血管的效应，包括心动过缓甚至停搏、心动过速、低血压、高血压等，其他方面尚可出现发热、恶心、口干等，亦有报道发生过敏，表现为躯体大面积风团症状。
3 结论
右美托咪定除了具备有效的镇静、镇痛作用，减少麻醉剂量外，围术期应用也能降低应激反应、稳定血流动力学、减少寒战，从而降低围术期心肌缺血的发生，并可能发挥抗心律失常作用。可保持唤醒能力的镇静，有利于术中及术后进行神经学检查及治疗。
右美托咪定对神经系统、心血管系统、呼吸系统及内分泌系统均起药理学作用。其作用机制主要通过选择性激动中枢神经系统的脑干蓝斑。此部位是α2AR最密集区域，负责调解觉醒与睡眠，又是下行延髓脊髓去甲肾上腺素能通路的起源，在调控伤害性神经递质中其重要作用。是目前ICU中唯一可唤醒的镇静药，且能有效减少其他镇静、镇痛药物的使用量。右美托咪定因直接激活颅内血管的α2AR或间接作用于中枢性缩血管而收缩血管减少脑血流量，同时降低大脑代谢率。还具有对海马神经元的保护作用，可防止局部缺血性损伤。右美托咪定可以通过作用于脊髓后角突触前和中间神经元突触后膜α2受体，使细胞超极化，抑制疼痛信号向脑的传导或抑制下行延髓脊髓去甲肾上腺素能通路突触前膜P物质和其他伤害性肽类的释放，产生镇痛作用。右美托咪定可作用于心血管调节中枢，降低交感神经的紧张度，增强迷走神经冲动，从而导致血管舒张，持续输注会引起低血压。右美托咪定对心肌没有直接作用，但能使心输出量减少，其机制与心率减慢以及后负荷增加有关。右美托咪定可以计量依赖性地降低心率和血压，又能有效地降低气管插管和拔管时血流动力学反应和血浆儿茶酚胺反应。有研究表明在血浆浓度在临床用量的5~10倍即8ng/ml时，也能保持呼吸，这是其他镇静药无法比拟的［4］。
右美托咪定具有镇静、抗焦虑、抗呕吐作用，能减轻气管插管和拟交感胺类药物所引起的血流动力学紊乱，减少的用量，可缩短局麻药的起效时间，延长作用时间、提高麻醉质量，临床上应用于局部麻醉、术前全身麻醉诱导期等麻醉用药，也使用于内窥镜、小儿MRI检查等辅助检查，是目前理想的ICU镇静药。
右美托咪定在各领域的用途，使临床医师拥有了一种新的选择。目前针对右美托咪定的临床投入时间短，在临床使用剂量、时间等问题上尚有不同观点，需要更多、更细致的研究以使其应用的更安全有效。
参 考 文 献
［1］ Scheinin B, Lindgren L, Randell T, et alDexmedetomidine attenuates sympathoadrenal redponses to tracheal intubation and reduce the need for thiopentone and preoperative fentanyl British journal of anaesthesia, 1992,68(2):126131.
［2］ 易利丹,彭六保，谭重庆,等新型镇静镇痛药右美托咪定中国新医药与临床杂志,2011,30(1):510.
[关键词] 中药复方；药效成分；思路；方法
[中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）02（c）-0008-03
Advances in study on effective components of traditional Chinese medicine prescription
HUI Tingting1,2 XIA Zhongting2 ZHANG Lanlan2 ZHOU Shuiping2
Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193, China; 2.Tianjin Tasly Group Co. Ltd., Tianjin 300410, China
[Abstract] This article reviews the researches in recent years about advances in study on effective components of traditional Chinese medicine (TCM) prescription. The methods of effective components of TCM prescription are summarized by checking the recent literature. With the rapid development of various disciplines, a variety of research methods of effective components of TCM prescription are generate，including decomposed recipes, fingerprint, spectrum-effect relationship, serum pharmacochemistry, serum pharmacology, molecular biochromatography, etc. The study of effective components of TCM prescription has promoted the process of modernization of TCM, and plays an important role in the study of TCM prescription.
[Key words] TCM prescription; Effective components; Suggestions; Methods
中药复方具有很好的疗效，但是由于它的药效成分不明确，从而阻碍了中药复方的现代化。中药复方的药效成分一般指单味中药以及中药复方中产生药效的化学成分，即有效成分，如苷类、生物碱、有机酸、黄酮、皂苷等。化学成分研究有助于中药复方药效物质基础突破研究现状，有利于解释中药方剂的配伍规律，以及配伍过程中化学成分的变化规律，为精简方剂、优化制剂工艺和提高制剂质量提供数据支持。在人类与疾病的斗争中中药复方发挥了巨大的作用，因此，中药复方现代化具有十分重要的地位。药效成分研究是其有神奇疗效的秘密所在。因此，复方药效成分研究在中药复方研究中占有重要地位。
1 中药复方药效成分研究的思路
中药复方是在中医药理论指导下，根据临床需要，按照一定的组方原则与方法，由多味中药形成的化学成分组合体。笔者认为，中药复方研究的思路是以药理、药效为导向的化学成分研究，其作用是由这个特定的组合体作用于机体所产生的，而中药药效成分是复方发挥药效作用的物质基础，所以对复方成分，即化学成分的深人研究是中药现代化的关键和核心[1]。近年研究表明，中药复方化学成分并不是单味中药化学成分的简单相加，可能有新成分的产生或可能产生一些其他动态变化。同样，其整体功效也不等于单味药功效的简单相加。因此系统的研究中药复方药效化学成分具有一定的必要性。
目前并没有统一的研究方法，研究者及学者达成一个原则性共识“搁置争议，全面发展”，从中医药特色理论开发，寻求符合中医药特色的中药复方药效成分研究之路。
2 中药复方药效成分研究的方法
2.1 拆方研究
拆方研究是将处方中的中药逐步减去一味或多味中药，观察疗效的变化，逐步缩小研究范围，最终搞清楚必须保留的药味，从中寻找有效成分[2]。
拆方研究主要有3个途径：①确定中药复方中的主要药物或活性物质，熊玉霞等[3]采用试管凝胶法和动态浊度法分别测定泻心汤及其拆方的含药血清体外抗内毒素活性，结果表明泻心汤组方中发挥抗内毒素作用的关键药味是大黄，其次是黄芩，大黄-黄芩为泻心汤抗内毒素的有效药对；②确定发挥增效减毒作用的最佳组合，蔡徐骄[4]研究表明，附子毒性成分的溶出和水解是一个复杂的有机过程，受糖、盐、溶剂和pH等多个因素的综合作用，附子配伍大黄后确实能促进总碱的溶出和醋性生物碱的水解，能够增效减毒；③确定复方药物间的最佳剂量配比关系，敖慧等[5]通过研究小半夏汤治疗化疗后呕吐模型的药效最佳配比，结果表明按1∶2配比效果最佳。通过以上途径，最终达到精简方剂的目的，刘鹏等[6]通过对降脂清肝方及其拆方的研究，证实虽各组肝脂酶（HL）无显著性差异，但丹姜组有升高趋势，可为进一步拆方研究提供依据。
中药复方拆方研究，有助于阐明中药复方的配伍组成原理及作用机制，明确中药复方的药效成分，为提高中药复方制剂质量和指导临床合理用药提供依据，同时也为创新型中药研发以及中医药理论的发展奠定基础[7]。
2.2 中药复方指纹图谱及其谱效关系
中药复方指纹图谱是复方制剂经一定处理后，采用现代的分析手段，表达的色谱、光谱或联用的图谱，用以表达复方化学成分的特征，是中药现代化的突破口与关键技术之一[8]。中药复方谱效学指将复方指纹图谱与药效结果结合起来，将复方指纹图谱中化学成分的特征与复方药效研究联系起来，建立有意义的复方谱效关系，从而反映制剂内在的质量[9]。
杨柳等[10]利用HPLC-DAD建立白芍的高效液相色谱指纹图谱，得到11个共有峰，采用质谱指认了9个峰。该指纹图谱特征性及专属性强，与含量测定结合可用于全面制约白芍的质量。中药质量控制是制约中药发展、走向国际市场的瓶颈。指纹图谱研究是中药质量控制的关键技术之一，可以完善表达中药的整体性特征，为现代中药的质量控制、鉴定提供新的思路和方法，同时为中药复方的药效物质研究奠定基础。窦志华等[11]通过谱效关系分析，研究复方五仁醇胶囊及药材的含药血清指纹图谱，目的是阐明复方五仁醇胶囊保肝作用的药效物质基础，结果表明，主要来自君药五味子所含的木脂素类成分。
中药谱效学是以中药指纹图谱研究为基础，并结合药理药效结果的科学研究。谱效学研究所获得的信息可以进一步阐明与机体相关的主要药效成分，为识别中药复方制剂药效成分研究奠定基础。
2.3 中药血清药物化学和血清药理学
“血清药物化学”和“血清药理学”的概念是由日本学者田代真一首次提出的[12]，该方法主要是用于观测血清中外源性生物活性物质以及这些物质的作用和代谢规律，整体的过程是，给动物灌服中药一定时间后，取其血清进行化学成分分析及其鉴定，并将鉴定出的化学成分进行药理学研究，这样就可以分析出具有药效的化学成分，从而推断出中药复方的药效成分。
常用研究方法即应用HPLC、HPLC-MS、UPLC-MS等仪器，分析动物含药血清中的成分，结合复方的药理药效，研究单个化学成分与复方药效的关系，最终确定复方药效物质基础。Yang等[13]采用光电二极管阵列检测器和质谱技术，研究猪口服补阳还五汤的入血成分，共有45个特征的高效液相色谱峰进行检测，其中9个峰已通过结构鉴定确定为原型成分并且与报道的相关药效成分一致，说明复方入血成分与药效成分具有一定的相关性。可见从中药复方的入血成分探讨其药效成分的方法是可行的。王宁宁等[14]通过研究给药后癫痫大鼠血清对离体海马脑片的作用，观察含药血清对癫痫大鼠海马脑片场电位的影响。结果表明，给癫痫大鼠灌胃中药复方提取液后，从眼眶静脉取出的含药血清均能使癫痫大鼠海马脑片诱发场电位的幅度明显下降，同时场电位恢复正常的时间也明显缩短（P ＜ 0.05），进而表明复方中药能降低癫痫大鼠海马脑片诱发场电位的幅度，证明该复方中药具有抗癫痫作用。
血清药理学和血清药物化学的提出，建立了新的复方药效评价体系，有助于中药复方药效成分的深入研究，为中药复方的二次开发提供了一种新的方法。
2.4 分子生物色谱
分子生物色谱技术在20世纪中后期问世，它的固定相是一种固着在色谱载体上的生物活性的材料作固定相，这些生物活性材料可以是活性细胞膜、活细胞，甚至活性大分子等，主要是研究药物与生物大分子、靶体或细胞间相互作用的一种色谱系统[15]。
Wang等[16]对中国传统处方龙胆泻肝汤进行全面的二维生物色谱指纹图谱分析，主要采用人血清蛋白柱和反向高效液相色谱，并结合HPLC-APCI-MS将中国传统处方龙胆泻肝汤与人血清蛋白相互结合的化合物进行分离分析，鉴定出了19种活性成分。结果表明，天然产物的生物指纹图谱分析可使用全面的二维生物色谱系统对其进行研究。Wang等[17]制订了一个全面的二维HPLC系统与固定化脂质体色谱（ILC）与RP柱串联，用于复方龙胆泻肝汤膜渗透性化合物的筛选和分析。结果表明，制订的全面二维色谱系统可识别复杂的矩阵，如传统的中医方剂提取物的膜渗透性的天然产品。
分子生物色谱技术与生物医学相结合，产生了许多新的技术与方法，并进一步推动了中药复方物质基础研究，从而为其走向国际市场鉴定了基础。
3 讨论
中医药是中华民族几千年历史和文化沉淀的巨大财富，具有广阔的市场。中医药讲究天人合一，目的是提高生命质量，与西药相比，其副作用小，疗效稳定，然而其作用机制无法明确解释，从而阻碍了中医药推向国际市场。中药复方药效成分研究可以明确中医药治疗疾病的物质基础，中药复方物质基础是复方具有神奇疗效的秘密所在。
近年，各个学科的飞速发展，例如细胞生物学、计算机技术、基因组学、蛋白质学等，使得中药复方药效成分研究产生了许多新的技术与方法，推动了中药现代化发展的历史进程。随着多学科的相互渗透以及不断的深入研究，产生了许多研究中药复方的新思路与新方法，并且进一步完善了传统中医药的相关理论，使中药复方的作用更明确，疗效更佳，配伍、剂量以及工艺等更科学。采用科学的方法研究复方，解开中医药神秘的面纱，从而使中药复方研究走向科学、面向世界，真正让中医药在人类对抗疾病的过程中做出巨大的贡献。
[参考文献]
[1] 刘建勋，任钧国.中药复方作用物质基础研究探讨[J].中药研究与信息，2004，6（12）：8-11.
[2] 李伟东，蔡宝昌.中药复方研究思路的探讨[J].中药新药与临床药理，2004，15（3）：216-218.
[3] 熊玉霞，孟宪丽，张艺，等.泻心汤及其拆方抗内毒素作用研究[J].中药药理与临床，2007，23（1）：7-9.
[4] 蔡徐骄.附子配伍大黄减毒增效物质基础初步研究[D].成都：成都中医药大学，2007.
[5] 敖慧，李生茂，蒲强红.小半夏汤治疗化疗后呕吐模型的药效最佳配比研究[J].辽宁中医杂志，2010，23（8）：1608-1610.
[6] 刘鹏，徐宗佩，任永丽，等.降脂清肝方及其拆方对脂肪肝家鸭FFA、LPL、HL的影响[J].实用中医药杂志，2007，23（9）：550-551.
[7] 吕祥，李柏.中药复方拆方研究进展[J].中国中医药信息杂志，2008，15（10）：105-106.
[8] 侯小平，何新新，苏薇薇.中药指纹图谱质量控制技术[J].中药材，2001，24（5）：370-371.
[9] 何毓敏，张长城，袁丁.探讨基于谱效关系的中药质量评价的物元分析新方法[J].中草药，2009，40（8）：1182-1185.
[10] 杨柳，许舜军，田润涛，等.白芍的高效液相色谱指纹图谱研究[J].药学学报，2007，41（1）：71-74.
[11] 窦志华，罗琳，丁安伟，等.复方五仁醇胶囊含药血清指纹图谱与保肝作用的谱效关系[J].第四军医大学学报，2008，29（2）：116-118.
[12] 王喜军，张宁，孙晖，等.六味地黄丸的血清药物化学研究[J].中国天然药物，2004，2（4）：219-222.
[13] Yang D，Cai S，Liu H，et al. On-line identification of the constituents of Buyang Huanwu decoction in pig serum using combined HPLC-DAD-MS techniques [J]. Journal of Chromatography B，2006，831（1-2）：288-302.
[14] 王宁宁，李月，姜明燕.血清药理学方法研究复方中药对癫痫大鼠离体脑片的作用[J].中药材，2008，31（4）：573-575.
[15] 方艺霖，张艺，肖小河，等.细胞膜色谱技术用于中药活性成分筛选的研究进展[J].中草药，2008，39（7）：1119-1121.
[16] Wang Y，Kong L，Hu L，et al. Biological fingerprinting analysis of the traditional Chinese prescription Longdan Xiegan Decoction by on/off-line comprehensive two-dimensional biochromatography [J]. Journal of Chromatography B，2007，860（2）：185-194.
资料与方法
近年收治支原体衣原体肺部感染1例患者。症状及体征：咳嗽、咳痰体温高于8.5℃听诊肺部有干、湿性啰音线摄片有斑片状阴影化验室碳呼吸阳性、血常规符合诊断标准。排除对象：①有肝、肾功能损害者；②天7小时内使用过抗生素患者；③对大环内酯类抗生素过敏者；④哺乳期、妊娠期妇女。
序贯分组甲组6例男5例女15例年龄18～9岁；其中合併慢支、哮喘病史例吸烟例。乙组例男例女1例年龄5～6岁；支扩病史5例吸烟例。
治疗方式：甲组采用静脉注射阿奇霉素.5生理盐水5ml1次/日×口服阿奇霉素.51次/日×。休息天不做任何治疗第11天重复静脉注射阿奇霉素.5生理盐水5ml。乙组在1～天内静脉注射阿奇霉素同时静脉注射头孢哌酮.1次/日连用天休息7天于第11天再静脉注射头孢哌酮.1次/日连用天。
观测指征：治疗前后各摄胸片抽取肝肾功能痰培养、药敏及碳呼吸和血、尿常规。
药物不良反应：整个1天治疗过程中由专人观测临床不良反应并记录与处置。并且根据五级药物评定标准进行评定判断嗣后统计付作用发生几率。
疗效评介标准：依中华人民共和国卫生部199年版《抗菌药物临床研究指导原则》进行评价。按痊愈、显效、进歩、无效个等级进行评判。
统计学处理：计数资料使用检验计量资料采用t检验疗效分析采用Ridit分析。
病原菌评介标准：按照清除、未清除加以评定并计算百分比。
结果
甲组（18～9岁组）总有效率91乙组（5～6岁组）总有效率8。疗效见表1。
不良反应：甲组出现恶心、呕吐胃肠道反应6例（1）乙组出现恶心、呕吐胃肠道反应9例（.5）。
讨论
阿奇霉素是大环内酯类药物半合成衍生化合物在传统大环内酯药物9a碳位上引入NH官能团。形成15碳环化合物属于氮环内酯类抗生素。此结构化学稳定性强吸收性能良好呼吸道血药浓度高于其他组织具有较好药动学特性。甲、乙两组静脉、口服给药结合了支、衣原体生物学特性。个月后复查IgM、IgG甲组正常59例乙组正常8例。乙组由于年令大身体免疫力较差呼吸道检出葡萄球菌、肺炎链球菌、流感杆菌较甲组高出18.故使用头孢类抗生素以提高疗效。阿奇霉素序贯治疗支、衣原体肺炎具有良好抗炎效果疗程短临床效果满意。综合临床1例实践阿奇霉素序贯治疗支、衣原体肺炎不失为一种有效、安全、方便的治疗方法。认为其序贯疗法值得临床广泛应用。
参考文献
1王慧玲，顾馒明，佟桂琴.注射用阿奇霉素与红霉素随机对照治疗呼吸道感染临床研究[J].中国临床药理学杂志，，18（1）：15-18.
朱正萍.注射用阿奇霉素治疗下呼吸道感染临床观察[J].中国医药卫生，，5（5）：5-51.
仇向华，梁红云，王渊.加替沙星对老年慢性阻塞性肺气肿患者茶碱群体药代动力学的影响[J].医学研究生学报，8，1（1）：-9.
何平，周朝虹，黎雪娟.加替沙星序贯疗法对下呼吸道感染的临床评价[J].中国医药，6，1（9）：5-56.
【关键词】益母草；药理学；进展
作者：梁大华
中图分类号R961.1文献标识码A文章编号1674-6805（2015）3-0160-03
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.03.085
据《中国药典》记载，益母草为唇形科植物益母草LeonurusJaponicusHoutt.的新鲜或干燥地上部分，具有活血调经、利尿消肿的功效，是治疗用于月经不调、痛经、经闭、恶露不尽、水肿尿少、急性肾炎水肿的常用中药。本文将回顾近年关于益母草有效成分及其提取物的药理学研究文献。
1对子宫的作用
杨明华等[1]对益母草缩宫作用的药效进行了研究。以大鼠离体子宫作为标本，分别对不同生长期、不同炮制方法的益母草的缩宫药效进行了实验研究。实验得出结论：益母草的缩宫作用营养期较强，花前期次之，盛花期较低，与益母草的含叶量成正比；益母草鲜草榨汁的缩宫作用较干草煎液强，提示鲜草入药可能有利于提高临床疗效。
李丹等[2]就益母草对子宫的双向调节作用进行了研究。以雌性未孕大鼠的离体子宫作为标本，分成未加缩宫素的子宫和缩宫素导致痉挛的子宫两组，分别给予益母草水提物，得出结论：益母草对子宫有双向调节的作用。对未加缩宫素的子宫，益母草水提物（高剂量）具有兴奋正常子宫平滑肌活动的作用；而对缩宫素导致痉挛的子宫，益母草水提物具有抑制缩宫素对子宫的兴奋作用。
赵丁等[3]就益母草对不同生理时期子宫的药理作用进行了研究。将小鼠分成正常未孕、雌激素预处理以及产后三组，以小鼠体外子宫肌活动力为指标，观察益母草水提物对子宫的收缩作用，得出结论：益母草水提物对产后小鼠子宫的收缩作用明显强于正常未孕和雌激素预处理小鼠。同时以缩宫素诱发上述三种生理时期的小鼠子宫痉挛，给予益母草水提物，得出结论：益母草对各生理时期的子宫痉挛均具有明显抑制作用。
李霞等[4]就益母草碱在药物流产后对子宫的作用进行了研究。将妊娠大鼠随机分成正常妊娠组、模型组、益母草碱组、益母草片组和宫血宁胶囊组，对药流后的大鼠子宫进行研究。得出结论：益母草碱能促使药流后的绒毛蜕膜组织和滋养细胞脱离子宫壁，缩短子宫出血时间和降低出血量，提高血清E2水平，增强子宫平滑肌的收缩。
2对肾脏的作用
晁志等[5]对益母草的利尿作用进行了研究。把大鼠分成三组，分别用生理盐水、益母草碱溶液、水苏碱溶液进行灌胃，收集尿液。实验得出结论：水苏碱的利尿作用最为迅速，而益母草的利尿作用则相对缓和，两者的作用均在2h内达到峰值；且益母草有助于增加Na+和Cl-的排出，减少K+的排出，提示益母草可作为一种作用和缓的保钾利尿药。
罗毅等[6]对大剂量益母草的亚急性毒性作用进行了研究。将大鼠随机分为给药组和空白对照组，对给药组大鼠给予益母草煎液灌胃。实验得出结论：虽然给药组大鼠的一般状况未呈肉眼可见的明显变化，但各项检测指标水平（GPT、GOT、BUN、Scr、UPro、NAG）均明显升高，肝、肾组织可见轻度病理改变；恢复后的给药组大鼠Upro水平未见降低，其余各项检测指标水平均降低，肝、肾组织病理改变减轻。提示大剂量益母草对大鼠肝、肾有毒性作用，其毒性影响在短期内不完全可逆。
罗毅等[7]还考察了益母草石油醚提取物对大鼠肝、肾的毒性影响。得出结论：益母草石油醚提取物具有明显的肝肾毒性，益母草致毒性的成分可能主要存在于其石油醚提取物中。
吕丽莉等[8]研究了长期大量益母草醇提取物致肾毒性损伤的作用和程度。将大鼠按体重随机分为空白对照组及益母草醇提取物高、中、低剂量组，连续给药90d。实验得出结论：益母草醇提取物可导致大鼠血BUN、Scr指标含量增高，肾脏重量增加、肾体比值增大，病理组织学检查可见不同程度的肾小管损伤，上述变化随剂量的增加而逐渐加重。提示益母草醇提取物长期给药后可导致大鼠明显的肾毒性损伤，其损伤程度与益母草生物碱的含量呈正相关。
3对心脏的作用
陈少如等[9]对益母草治疗心肌缺血及其机制进行了研究。将新西兰白兔随机分为正常对照组、缺血组和益母草治疗组，治疗组静滴益母草注射液，心肌功能有所改善，心肌酶漏出减轻，脂质过氧化减少，抗氧化酶系统的活性得到保护；52例住院冠心病患者和30例住院无症状性心肌缺血患者，静滴益母草注射液后，症状、体征均明显改善，动态心电图显示心肌缺血改善，血液流变学、血脂、微循环指标均明显改善；54例门诊心肌缺血患者服用益母草片治疗后，临床症状改善，胆固醇、甘油三酯降低，高密度脂蛋白升高，血液流变学指标明显改善。得出结论：益母草对心肌缺血有明显疗效，其机制与改善血液流变性、微循环血流和减轻氧自由基对心肌细胞的损伤有关。
陈少如等[10]还研究了益母草对心肌缺血或再灌注损伤的治疗及其机制。得出结论：益母草有改善血液流变性及微循环作用，从而改善心肌缺氧，减轻缺血或再灌注损伤引起的损伤。
陈穗等[11]研究了益母草对心肌缺血再灌注时心律失常的保护作用。得出结论：益母草能明显降低心肌缺血再灌注的心律失常发生率，对其有保护作用。
李素云等[12]研究了益母草生物碱和黄酮成分抗心肌缺血的药效。得出结论：益母草中的生物碱、黄酮成分能有效抑制异丙肾上腺素ISO所致心肌组织缺血损伤。
吕嵘等[13]探讨了益母草总黄酮对大鼠心肌梗死的保护作用。得出结论：益母草总黄酮能够提高冠状动脉结扎大鼠心肌收缩功能，可能机制是提高大鼠心肌组织SERCA2a含量。
4对血液的作用
赵小梅等[14]探索了益母草中的氯化胆碱和葫芦巴碱对凝血系统的影响。益母草注射液浸膏中提取获得氯化胆碱和葫芦巴碱，通过大鼠体外实验测定凝血四项值、血小板聚集率和纤溶活性，与对照组比较，得出结论：氯化胆碱和葫芦巴碱均具有抗凝血的作用，葫芦巴碱具有延长内源性凝血时间的作用，氯化胆碱和葫芦巴碱均能明显的抑制血小板聚集，但对体外纤维蛋白无溶解作用。
赵小梅等[15]同时指出：益母草注射液同时具有活血与止血的作用，止血作用机制与缩短内源性凝血时间有关，活血作用机制与延长内外源性凝血时间、抗血小板聚集和纤维蛋白溶解有关。益母草注射液水溶性非生物碱部分是益母草注射液活血化瘀的主要部分。
王伟平等[16]指出：益母草能提升弥散性血管内凝血大鼠的平均动脉血压。
崔张新等[17]指出：益母草能干预播散性血管内凝血大鼠的自由基损伤。
黄萍[18]指出：益母草所含有的生物碱类、黄酮类、脂肪酸类和挥发油等化合物，既可双向调控凝血因子诱发表层血管收缩止血、改善内膜基底层血供促进新血生成，从而对修复子宫内膜损伤、促进子宫复旧等具有明显功效。
刘洋[19]指出：益母草注射液是一种经中药益母草提取的中药制剂，其主要成分为益母草碱与水苏碱，主要功效为活血化瘀。现代药理研究表明：益母草注射液能够有效刺激子宫平滑肌的兴奋，使子宫平滑肌收缩，其对产妇宫体及子宫下段都能起到收缩作用，能促进残留组织、积血的排出，并通过压迫肌肉层以起到止血的效果。
5对肿瘤的作用
宋霏[20]研究了益母草提取物的体内外抗肿瘤活性。采用MTT体外抑瘤实验观察益母草水提物及醇提物对人子宫颈癌的作用，实验结果显示：益母草水提物及醇提物在体外对人子宫颈癌HeLa细胞增殖有显著的抑制作用，且水提物的体外抑瘤效果优于醇提物；采用小鼠观察益母草水提物及醇提物对体内S180肉瘤的抑制作用，实验结果显示：仅750mg/kg的益母草水提物有轻度的抑瘤趋势。综上所述，益母草水提物及醇提物体外具有一定的抗肿瘤活性。
6对前列腺的作用
刘绍龑等[21]探讨了益母草总碱对小鼠前列腺增生模型的影响。采用丙酸睾酮对小鼠做前列腺增生模型，并随机分为高中低剂量的益母草总碱液、癃闭舒胶囊混悬液和生理盐水5组，另设1组空白组，观察益母草总碱对前列腺指数，以及对前列腺、、附睾、胸腺、脾脏组织形态的影响。实验结果显示：益母草总碱可降低前列腺增生模型小鼠前列腺指数，减改善前列腺增生伴发的、附睾病变，改善前列腺增生伴发的胸腺、脾脏萎缩。提示益母草总碱对丙酸睾酮所致的小鼠前列腺增生模型有好的治疗作用。
7对镇痛抗炎的作用
王丽娟等[22]研究了益母草的镇痛、抗炎作用。实验以阿司匹林为阳性对照，采用小鼠热板法和化学刺激法观察益母草的镇痛作用，采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀法和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型观察益母草的抗炎作用。实验得出结论：益母草具有明显的镇痛、抗炎作用。而其镇痛作用可能与其抑制末梢神经对疼痛刺激的敏感性及抗炎作用有关。
益母草具有多方面的药用价值，学者们对益母草的药理学研究涉及面非常广，涉及子宫、肾脏、心脏、血液、肿瘤、前列腺以及镇痛抗炎等方面。但由于研究工作比较分散，缺乏系统性，笔者在此对益母草的药理研究及其结论做出一个比较全面的综述，希望对益母草药用价值的深层次开发起到一定帮助。
参考文献
[1]杨明华，王万青，金祖汉，等.新鲜益母草缩宫作用的研究[J].基层中药杂志，2001，15（3）：61-62.
[2]李丹，谢晓芳，彭成，等.益母草水提物对子宫收缩活动的影响[J].中药与临床，2014，5（2）：66-68.
[3]赵丁，刘伟娜，王伟，等.益母草提取物对小鼠体外子宫收缩功能的影响[J].医药导报，2008，27（6）：640-642.
[4]李霞，陈飞虎，袁凤来，等.益母草碱对药物流产后大鼠子宫的作用研究[J].中国临床药理学与治疗学，2009，14（5）：481-486.
[5]晁志，马丽玲，周秀佳.益母草中生物碱成分对大鼠的利尿作用研究[J].时珍国医国药，2005，16（1）：11-12.
[6]罗毅，刘红燕.大剂量益母草对大鼠的亚急性毒性作用研究[A].中药药效提高与中药饮片质量控制交流研讨会论文集[C]，北京，2009.
[7]罗毅，刘红燕，马郁文，等.大鼠口给益母草石油醚提取物的毒性研究[J].中国药学杂志，2008，43（7）：499-502.
[8]吕丽莉，黄伟，于晓，等.益母草醇提取物对大鼠肾毒性损伤作用研究[J].中国药物警戒，2009，6（9）：513-518.
[9]陈少如，郑鸿翱，陈韩秋，等.益母草制剂治疗心肌缺血及其机制研究[J].中国危重病急救医学，2002，14（1）：19-22.
[10]陈少如，陈穗，郑鸿翱，等.益母草治疗心肌缺血或再灌注损伤及其机制研究[J].微循环学杂志，2001，11（4）：16-19.
[11]陈穗，陈韩秋，陈晴晖，等.益母草注射液对大鼠心肌缺血再灌注时心律失常的保护作用[J].汕头大学医学院学报，1999，12（3）：9-10.
[12]李素云，姜水印，卫洪昌，等.益母草生物碱和黄酮成分抗大鼠心肌缺血药效学研究[J].上海中医药大学学报，2006，20（1）：61-63.
[13]吕嵘，姜水印，刘春燕，等.益母草总黄酮对心肌梗死大鼠心功能及肌浆网钙泵的活性及其蛋白水平的影响[J].上海中医药大学学报，2007，21（3）：59-62.
[14]赵小梅，谢晓芳，熊亮.益母草注射液主要提取成分对凝血系统影响的筛选[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（4）：128-130.
[15]赵小梅，彭成，熊亮，等.益母草注射液有效部位提取及其对凝血系统的影响研究[J].中国中医基础医学杂志，2014，20（3）：390-392.
[16]王伟平，雷慧，侯亚利，等.益母草注射液提升弥散性血管内凝血模型大鼠的平均动脉血压[J].时珍国医国药，2011，22（1）：121-122.
[17]崔张新，雷慧，侯亚利，等.益母草注射液对播散性血管内凝血大鼠多器官自由基损伤的干预作用[J].时珍国医国药，2010，21（7）：1705-1706.
[18]黄萍.益母草联合子宫背带式缝合术在剖宫产术中产后出血的应用[J].中外医学研究，2013，11（14）：19-20.
[19]刘洋.益母草注射液预防剖宫产产后出血的疗效观察[J].中外医学研究，2014，12（22）：145-146.
[20]宋霏.益母草提取物抗癌研究[J].实用中西医结合临床，2010，10（4）：82-83.
关键词 代谢 差异 药品不良反应
中图分类号：R969.1； R969.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）19-0019-03
药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应已成为全球住院患者的主要杀手。原来，药物代谢过程中所引起的不良反应还没有得到足够的重视，本文就药物代谢过程中的差异产生不良反应的原因作一综述。
1 药物在肝脏代谢的过程
药物代谢是指药物的化学结构改变，即药物的生物转化，它是药物个体差异最主要的因素。药物在体内的代谢主要经历两步反应，第一步称为I相反应，是药物被氧化、还原或水解为极性更大的代谢物的过程，因此I相反应又称为官能团反应，I相反应主要由细胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，其在肝细胞中含量最高，可将亲脂性药物转化为可被肾脏消除的极性化合物。I相反应是药物在体内代谢的关键一步，因为其通常是药物在体内消除的限速步骤，可影响药物的生物利用度，而药物在体内的药动学个体差异往往是由于参与代谢的CYP450酶活性存在较大个体差异所致。第二步称为Ⅱ相反应，在此反应中，药物及其代谢物与内源性物质结合后随尿或胆汁排出体外，因此Ⅱ相反应又称结合反应，是真正的解毒途径，包括糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、脂肪酸结合、缩合等反应。催化Ⅱ相反应的酶系较多，重要的酶系有：葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、N-乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽转移酶（GST）、转磺酶（ST）等。
1.1 I相代谢过程中引起的不良反应
药物的化学结构如带有某些官能团，往往更易产生有毒代谢产物，引起毒性不良反应。例如，氯霉素对造血系统的毒性反应是其最严重的不良反应。产生这种毒性是由于氯霉素在体内代谢转化时先将取代苯环上的硝基还原为氨基，氨基然后氧化为有毒代谢产物，因而可产生骨髓抑制，长久应用可破坏造血系统，导致再生障碍性贫血[1]。氯氮平是非典型抗精神病药物，其主要不良反应为减少有免疫功能的白细胞、粒细胞的产生[2]，这是因为氯氮平在代谢转化时脱去氮上甲基，成为去甲氯氮平，后者可攻击免疫系统的生物大分子，从而表现对免疫系统的毒性。
有些药物带有几个可代谢的基团，由于参与代谢的CYP450酶活性存在较大个体差异导致药物可通过不同代谢途径生成不同代谢产物，而不同代谢产物具有截然不同的药理活性或毒性，使患者的临床表现复杂化。非甾体消炎镇痛药舒林酸代谢转化时既可氧化，也可还原。代谢氧化途径产生砜化合物，失去消炎镇痛作用；还原途径产生硫化合物，有高度消炎镇痛作用。患者两条途径的酶活力有所不同，导致服用舒林酸后消炎镇痛的效应也不一。舒林酸可造成血小板减少症，可能是其代谢产物引起的免疫反应导致了血小板的破坏。目前已有多篇报道[3-6]建立了人体内主要的4种CYP450代谢酶（CYP2D6、2C9、3A4，2C19）活性测定方法，如了解药物代谢所需的CYP450酶系，通过对不同患者酶活性的测定临床个体化给药，将大大降低I相代谢过程中引起的药品不良反应。
1.2 Ⅱ相反应中代谢酶的个体差异引起的不良反应
葡萄糖醛酸转移酶（UGT）能够催化各种亲脂性苷元底物与葡醛酸结合，葡萄糖醛酸苷的形成，是药物和内源性物质结合反应的最重要的形式，可以催化药物、类固醇和甲状腺激素的葡萄糖醛酸化，对致癌物具有代谢解毒作用，葡醛酸结合反应是体内最广泛的结合反应。人体肝微粒体葡萄糖醛酸化代谢率个体差异很大。迄今已鉴定17种人在底物选择性和酶活性方面有一定的差异，亚家族成员亦具有遗传多态性[7]。历史上发生过“灰婴症”这一严重的不良反应事件，这是因为缺乏对UGT活性会受个体发育影响的了解，给新生儿用氯霉素后而造成的[8]。对于外源性物质，UGT对许多药物如吗啡、乙酰水杨酸和非甾体类抗炎药物（NSAIDs）等进行解毒，但有些情况下也使物质具有毒理上的活性，从而产生毒性不良反应。如6-葡醛酸吗啡的麻醉作用要较吗啡强100倍，若该产物的清除能力下降将导致麻醉作用的延长，有增加不良反应的危险。还有，NSAIDs的乙酰葡醛酸化能与哺乳动物的宿主蛋白作用，导致免疫反应调节的过敏和其他不良反应。
乙酰基转移酶催化的乙酰化反应需要乙酰CoA作辅因子。芳胺和磺酰胺类都有乙酰化反应，催化该类反应的是N-乙酰转移酶（NAT）。由于药酶大多受多态性基因的控制，存在着种族、年龄及性别的差异[9]，于是人群中就出现了快（强）代谢者和慢代谢者之分。研究表明[10]，抗结核药异烟肼所致的肝损害主要发生在快乙酰化代谢的人群中，异烟肼的代谢产物单乙酰肼具有肝毒性，在快乙酰化代谢的人群中，异烟肼被迅速代谢，造成单乙酰肼在肝中大量堆积，可造成肝细胞坏死。而在慢乙酰化代谢的人群中，异烟肼代谢缓慢，在体内蓄积，容易引起周围神经炎[11]。而磺胺在氨基氮上乙酰化形成二乙酰化产物。乙酰-磺胺比母体药物水溶性小（这一点引起了特别的关注），早期磺胺的肾毒性即由于在肾中的这些结合物引起。
谷胱甘肽被认为是体内清除具潜在毒性的亲电性化合物的保护性化合物。一般许多药物本身或经过I相代谢后成为强极性化合物，与谷胱甘肽反应形成非毒性结合物。催化上述反应的酶为谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs），谷胱甘肽结合物不仅可以起解毒作用，也可以活化药物，生成的谷胱甘肽结合物进一步代谢后能产生引起毒性的活性物质，如对苯二酚和溴苯通过苯醌-谷胱甘肽结合物引起了细胞的变化而产生中毒性肾损害。
在人体内有多种类型的结合反应和大量的结合反应酶。葡醛酸结合反应是含羟基等官能团的化合物在葡醛酸转移酶（UGT）催化下生成水溶性的β-D-葡萄糖醛酸苷，分泌到尿液或胆汁中。N-葡醛酸结合反应及其引起的不良反应正受到广泛重视。硫酸化反应也是一种重要的结合反应，转磺酶（ST）是一个基因超家族，包括酚转磺酶、雌激素转磺酶以及羟基类固醇转磺酶等。ST酶在人类中具有功能上显著的基因多态性。 N-乙酰化反应能修饰许多蛋白质，调节许多生理功能，NAT的多态性与个体的肿瘤尤其相关。谷胱甘肽结合反应具有解毒作用，催化谷胱甘肽结合反应的酶为谷胱甘肽-S-转移酶，通过测定同工酶表达的类型和底物专属性可以研究GSTs在耐药性上的复杂作用。此外，还有甲基化反应、氨基酸结合反应、脂肪酸结合反应和缩合反应等，在II相代谢中发挥着各种作用，但同时在代谢过程中也会引起一些肝肾损害的毒性不良反应[12]，应当引起足够的重视。
1.3 药物代谢性相互作用引起的不良反应
肝药酶遗传多态性和药物通过肝药酶的干扰而影响另一个药物的代谢也是引起临床药物不良反应的主要原因。体内存在大量的酶能将药物代谢成不同的产物，这些酶中许多具有重叠的底物专属性，也能代谢内源性化合物。因此，在药物以及内源性化合物之间极可能竞争同一个酶，或是多种酶竞争同一个底物，或是两个药物竞争同一种酶。另外，控制这些酶表达的基因又常常具有遗传多态性，这些相互作用和变化是药物毒性不良反应的基础。
药物代谢性相互作用主要发生在肝脏，若联合用药后在代谢过程中由酶抑或酶促反应及竞争性代谢作用而使药物的治疗作用减弱或不良反应增强，则属有害的药物代谢性相互作用。如免疫抑制剂环抱素A主要通过肝脏的P450酶系代谢，肝药酶抑制剂酮康唑、西米替丁、地尔硫卓及红霉素等均可减慢其代谢，使血药浓度升高[13]，产生严重肝肾毒性。胃动力药西利通过细胞色素P450酶系中的CYP3A4进行代谢，若同时使用能抑制此酶的药物，可导致西利血药浓度升高，从而使患者QT间期显著延长而导致心律失常，甚至引起尖端扭转型室性心律失常而致死[14]。这些药物包括大环内酯类抗生素，如红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素；三唑类抗真菌药，如酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑；抗精神病药，如氟西汀、奈法唑酮、舍曲林；抗菌药，如诺氟沙星、甲硝唑及葡萄柚汁等。应禁止本品与引起QT间期延长的药物同时服用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、阿米替林、马普替林、吩噻嗪、匹莫齐特、阿司咪唑和特非那定等。调脂药辛伐他汀的代谢酶也是CYP3A4，红霉素、维拉帕米可使辛伐他汀血药浓度增加3倍，葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax增加9倍，AUC增加16倍，使其代谢产物辛伐他汀酸的Cmax和AUC增加7倍，使辛伐他汀的不良反应大大增加[15]。又如美多洛尔与卡托普利联用时，由于二者竞争同一代谢酶而使主要在肝脏代谢的美多洛尔血药浓度升高，故一药联用时应监测美多洛尔血药浓度以避免不良反应发生[16]。
在药物治疗过程中除非必须，否则应尽量避免代谢性相互作用的药物联用，当某种药物必须与肝药酶抑制剂联用或联用的药物竞争同一药酶时，应监测血药浓度，适当减少用量以避免血药浓度过高而引发不良反应，常见的肝药酶抑制剂除前述者尚有氯霉素、别嘌醇和环丙沙星等。
2 结语
目前，临床应用的药物其代谢途径一般均较明确，参与的药物代谢酶以及该酶的诱导剂、抑制剂均已知晓。因此，如临床医生掌握此方面相关知识，发现可疑的不良反应时，可根据临床经验作出正确的判断并及时加以处理。当然，机体对大多数治疗药物的反应实际上是多基因产物综合作用的结果，这些都增加了药物临床应用的复杂性，但更重要的因素还是药物代谢酶、转运蛋白、受体和药物作用靶点的基因多态性。随着人类基因组计划的进展，基因芯片技术、高通量筛选等可以从疾病、药物两个角度对生物体的多个参量同时进行研究，可能成为指导合理用药的最佳选择。
参考文献
[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典-临床用药须知[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2005：533.
[2] 梁锦锋， 王春婷， 陈志根. 274例氯氮平片致不良反应病例分析[J]. 中国药物警戒， 2012， 9（9）： 542-543.
[3] 张虹， 方昱， 李英. 反相高效液相色谱法测定人尿中右美沙芬及去甲右美沙芬的含量[J]. 第二军医大学学报， 2010， 31（3）： 1-4.
[4] 张虹， 方昱， 李英. RP-HPLC法测定人尿中甲苯磺丁脲及其代谢产物的浓度[J]. 中国药房， 2010， 21（46）： 4359-4361.
[5] ZHANG Hong， FANG Yu， LI Ying， et al. A highly sensitive SPE - liquid/liquid extraction - RPLC analytical method for the determination of 6β-hydroxycortisol and cortisol in cancer patients’ urine[J]. J Med Coll PLA， 2010， 25（2）： 75-83.
[6] 景欣悦， 彭蕴茹， 王新敏， 等. 体内、体外相结合测定及评价CYP2C19酶活性研究的方法建立[J]. 中国实验方剂学杂志， 2012， 18（16）： 148-153.
[7] 方昱， 张虹， 李英. 群体药动学在抗肿瘤药物及其代谢酶研究中的应用进展[J]. 中国医院药学杂志， 2010， 30（10）： 858-861.
[8] Chen M， Leduc B， Kerr S， et al. Identification of human UGT2B7 as the major isoform involved in the O-glucuronidation of chloramphenicol[J]. Drug Metab Dispos， 2010， 38（3）： 368-375.
[9] 李昕洁， 王云南， 邹永红， 等. 155例汉族结核病患者N-乙酰基转移酶2（NAT2）基因多态性分析[J]. 中国防痨杂志， 2011， 33（6）： 357-359.
[10] 刘芳， 申阿东. 药物代谢酶单核苷酸多态性与异烟肼致肝损害研究现状[J]. 中国询证儿科杂志， 2011， 6（5）： 395-400.
[11] 卢晓霞. 异烟肼致严重的迟发性末梢神经炎1例[J]. 中国社区医师， 2012， 14（13）： 425-426.
[12] 李新， 余应年. 药物的II相代谢与酶系及其进展[J]. 中国临床药理学杂志， 2000， 16（6）： 458-465.
[13] 王羽， 乔小云， 王璐璐， 等. 联合用药对环孢素A血浓度影响的研究进展[J]. 医药导报， 2012， 31（7）： 904-906.
[14] 李江利， 卫江英， 王凯伟. 西沙必利的临床应用和注意事项[J]. 武警医学， 2006， 17（3）： 221-223.
[15] 王飞. 辛伐他汀的临床不良反应研究[J]. 中国现代药物应用， 2009， 3（1）：107-108.
【关键词】 联苯苄唑；临床应用；不良反应；研究进展
联苯苄唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor)是上世纪七十年代德国拜耳(Bayer)公司开发的一种不含卤素的咪唑类广谱抗真菌药物［1］，1979年开始应用于临床［2］，具有抗菌谱广和抗菌作用力强的特点，备受人们关注。本文在查阅近二十年来联苯苄唑相关文献的基础上，就其临床研究进展及不良反应报道作一综述。
1 药物作用机制
联苯苄唑是一种外用型的局部抗真菌药物，化学式为(±)1-(α-联苯-4-基苄基)-1H-咪唑［3］，研究发现，联苯苄唑的抗菌作用机制主要是阻断真菌细胞膜的生物合成的两个环节，一个环节是阻断羟甲基戊二酸辅酶A(HMG CoA)转换成甲羟戊酸过程，另一个环节则是阻断2,4-甲基聚二水羊毛甾醇 (2,4-methylene dihydrolanosterol)转化为脱甲基甾醇 (desmethyl-sterol)，从而双重抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜受损，促使真菌细胞内放出钾离子和无机磷酸，使细胞外液增高最终导致真菌细胞死亡［4］。通过以上环节的双重抑制作用，使联苯苄唑的抗菌力强于一般的咪唑类抗真菌药物。
2 临床应用
2.1 治疗浅表性皮肤真菌感染 联苯苄唑是治疗浅表皮肤真菌感染最常用的药物，对浅部真菌的MIC值(最小抑菌浓度，Minimum inhibitory concentration)较低，并具有较强的亲脂性，在皮肤局部用药后，能穿透角质层与皮肤细胞紧密结合，形成贮库，因此在去除药物后仍有较长时间的稳态释药过程，故用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病等有独特的优势［5］。我国最早于1990年见关于联苯苄唑用于抑制皮肤真菌感染的研究报道。罗东辉等［2］采集了100株临床常见的真菌，并对其作了联苯苄唑的MIC测定，实验表明这些菌株对联苯苄唑普遍敏感，其中79%的菌株MIC≤4 μg/ml。Mohr CP［6］对应用不同剂型联苯苄唑治疗9406例皮肤真菌病的疗效进行统计，研究结果表明，联苯苄唑的各种剂型治疗皮肤真菌病、花斑癣、红癣及耳真菌病，均可获得极好的临床效果和真菌学治愈率，并且联苯苄唑凝胶剂和乳剂在临床上显示出显著和持久的疗效。
联苯苄唑与其他抗菌药联合治疗浅表性皮肤真菌感染，发挥协同作用，临床效果显著。1993年，韦峰杰［7］首次应用黄连素与联苯苄唑霜联合治疗足癣，结果发现联合用药组治愈率达91.1%，明显高于单纯使用联苯苄唑治疗78.6%的治愈率。2007年，张涛［8］创造性地采用1%联苯苄唑霜与液氮联合治疗体股癣，结果41例门诊患者总有效率股癣为100%,体癣为92.9%。
2.2 治疗泌尿系统感染疾病 联苯苄唑不但是有效杀灭念珠菌的药物，也是目前少见的还没有发现耐药性的抗真菌药，因此联苯苄唑被广泛的应用于阴道炎、炎等泌尿系统感染疾病的临床治疗中。1998年，辛林林等［9］首次报道采用1%联苯苄唑霜治疗念珠菌性包皮炎，治愈率达90%。2000年，李江林等［10］首次采用联苯苄唑与伊曲康唑联合使用治疗念珠菌性阴道炎，结果总有效率高达98%。随后，国内先后有人报道使用联苯苄唑治疗真菌性炎、霉菌性外阴阴道炎、真菌性头炎等泌尿系统感染疾病。2011年，张海民等［11］首次采用中西医结合疗法，联苯苄唑阴道片与中药汤剂联合使用，治疗严重的外阴阴道假丝酵母菌病，治疗总有效率达79.6%，在患者的病原体消除率、外阴症状改善、焦虑情况改善等方面，中西医联合治疗组均明显优于联苯苄唑对照组。
2.3 治疗脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代谢、内分泌、饮食和环境等因素的改变造成皮脂腺分泌异常、 皮脂成分改变与机体特异性免疫功能低下，使原存在于皮肤上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤疮棒状杆菌大量生长繁殖侵犯皮肤所致［12］。1997年，陈可［13］首次在国内报道使用联苯苄唑治疗脂溢性皮炎。2001年，成于珈等［14］比较1%联苯苄唑霜与7%硫磺霜治疗面部脂溢性皮炎的疗效，结果1%联苯苄唑霜治愈率达75%，明显高于7%硫磺霜39.7%的治愈率。2003年，张晚霞等［15］报道采用1%联苯苄唑霜和5%硫磺霜联合治疗脂溢性皮炎，治愈率达79.7%。
2.4 治疗其他真菌感染疾病 2000年，徐刚等［16］探讨联苯苄唑治疗银屑病的效果，首次发现糠秕孢子菌和白念珠菌在银屑病的发病和加重过程中起一定作用，同时发现联苯苄唑霜是治疗银屑病的较好的药物之一。2006年，黄茂芳等［17］首次报道5%过氧苯甲酰凝胶联合1%联苯苄唑凝胶治疗寻常痤疮并发马拉色菌感染，治愈率达93.75%。2010年，刘鑫国等［18］首次报道采用联苯苄唑乳膏剂治疗真菌性外耳道炎，治愈率达79.88%，总有效率达100%。
3 不良反应
联苯苄唑属于低毒或基本无毒药物，临床使用的安全系数较大，国外学者进行了大量的实验研究工作。清水康资等［19］报道小鼠口服和皮下注射联苯苄唑的半数致死量(LD50)分别为6.587 g/kg和>15.0 g/kg。1992年，王建国等［20］进行联苯苄唑的临床前毒理试验，给豚鼠和家兔的正常或破损感染皮肤分别涂敷不同剂量、不同浓度的联苯苄唑制剂后均无明显刺激作用，病理组织学检查局部皮肤及全身各主要脏器均未见病理性损伤。正常人局部皮肤涂敷3％以下浓度的联苯苄唑制剂未出现红斑及自觉不适症状。2000年，曾抗等［21］使用联苯苄唑与盐酸特比萘芬联合治疗幼儿头癣18例，所有患儿均未诉不适感，亦无过敏性皮疹或局部刺激征象出现，证明联苯苄唑临床使用是安全的。
然而，国内也有少量不良反应报道。李林峰等［22］、刘劲松等［23］先后报道联苯苄唑可引起接触性皮炎；杨祖珍［24］报道外用联苯苄唑致支气管哮喘复发，李尧宾［25］报道外用联苯苄唑霜可致障碍。但从总体来说，联苯苄唑发生不良反应的概率仍然较少，安全系数较高。
4 前景及展望
联苯苄唑作为一种广谱抗真菌药，能通过多种途径抑制、杀灭真菌，具有高效的杀菌作用，临床时常制成乳膏、凝胶、溶液、栓剂等剂型使用。而且在停止用药后，联苯苄唑在组织内仍能维持高水平的药物浓度并维持相当长时间，并且安全可靠，不产生耐药性，不良反应发生率低，故联苯苄唑现已被制成多种制剂，广泛用于真菌感染的治疗。据《医药经济报》对全国19个重点样品城市的抗真菌皮肤病外用药市场份额的统计，联苯苄唑仅占5.50%的市场份额，排行第四，远少于酮康唑、咪康唑等同属咪唑类的抗真菌药。由此可见，联苯苄唑是非常值得广大医务工作者及科研人员继续深入研究，并随着联苯苄唑的药物联用方法在不断丰富，联苯卡唑在临床上仍有进一步推广和发展的空间。
参 考 文 献
［1］ 张霖泽, 张克, 傅树人. 抗真菌药联苯苄唑的合成. 中国医药工业杂志,1992,22(3):100-101.
［2］ 罗东辉, 袁承晏. 联苯苄唑的药效学研究实验室抗真菌活性测定. 重庆医科大学学报,1990,14(4):265-268.
［3］ 国家药典委员会编.中华人民共和国药典二部.北京：人民卫生出版社，2010:926.
［4］ Inoue I, Seishima M, Osada K, et al.Different effects of azole-an tifungal agents on the regulation of intracellular calcium concentration of Trichophyton rubrum. J Dermatol Sci, 1996, 12:156-62.
［5］ 刘焕龙, 冯小龙, 王新宇.氮酮和薄荷醇对联苯苄唑体外经皮渗透性的影响. 中国临床药理学与治疗学, 2004,8(11):1253-1255.
［6］ MohrCP, 李冬梅, 王端礼. 应用不同剂型联苯苄唑(霉克)治疗9406例皮肤真菌病的疗效观察. 中华皮肤科杂志, 1994,27(4):265-267.
［7］ 韦峰杰. 黄连素、联苯苄唑霜联合治疗足癣的效果观察. 右江医学, 1993,27(1):25-26.
［8］ 张涛. 1%联苯苄唑霜与液氮联合治疗股体癣41例. 临床和实验医学杂志, 2007,5(2):79.
［9］ 辛林林, 李承明, 杨志玉, 等. 1%联苯苄唑霜治疗念珠菌性包皮炎. 临床皮肤科杂志, 1998,27(1):44-45.
［10］ 李江林, 郑利雄.伊曲康唑胶囊与联苯苄唑乳膏联合治疗念珠菌性阴道炎.暨南大学学报(自然科学与医学版), 2000,20(2):102.
［11］ 张丽. 霉克治疗真菌性炎临床观察. 中国皮肤性病学杂志, 2000,13(5):69-70.
［12］ Bergbrant IM. Seborrhoeic dermatitis and Pityrosporum yeasts.Curr Top Med Mycol, 1995,6:95.
［13］ 陈可. 霉克液外用治疗脂溢性皮炎及头皮屑病. 皮肤病与性病, 1997,19(1):34-35.
［14］ 成于珈, 胡萍, 胡英姿. 联苯苄唑霜治疗面部脂溢性皮炎临床疗效观察. 中国麻风皮肤病杂志, 2001,16(1):26.
［15］ 张晚霞, 邹先彪, 杨宇光, 等. 联苯苄唑霜和硫磺霜治疗脂溢性皮炎疗效观察. 人民军医, 2003,53(3):175-176.
［16］ 徐刚, 熊腊元, 黄玉玲, 等. 银屑病与真菌感染的关系及应用联苯苄唑治疗效果观察. 中国皮肤性病学杂志, 2000,13(3):23-24.
［17］ 黄茂芳, 陈明春, 曾凡钦. 5%过氧苯甲酰凝胶联合1%联苯苄唑凝胶治疗寻常痤疮临床疗效观察. 临床皮肤科杂志, 2006,35(2):61.
［18］ 刘鑫国, 邢金燕.联苯苄唑乳膏剂治疗真菌性外耳道炎的临床观察. 中国社区医师(医学专业), 2010,10(16):112-113.
［19］ 李盈棋, 王建国, 骆传环, 等. 抗真菌新药-联苯苄唑Ⅰ期临床试验及药代动力学研究. 中国临床药理学杂志, 1990,5(S1):79.
［20］ 王建国, 李盈祺, 邢瑞云,等.抗真菌新药联苯苄唑临床前毒理及Ⅰ期临床试验.军事医学科学院院刊,1992,36(4):283-286.
［21］ 曾抗,张健秀.口服疗霉舒外用霉克霜治疗幼儿头癣18例临床及安全性观察.第一军医大学学报,2000,20(2):S2-S3.
［22］ 李林峰,王宝华,孙祥银,等.几种咪唑类外用抗真菌药接触性皮炎的初步研究.北京医科大学学报,1994,34(4):284-286.
［23］ 刘劲松,朱明鳌.联苯苄唑霜致接触性皮炎1例.中国皮肤性病学杂志,1997,10(5):64.
【关键词】雷公藤；毒性；治疗性
雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根。味苦、辛，性凉，大毒。归肝、肾经。功效祛风除湿、通络止痛、消肿止痛、解毒杀虫。用于湿热结节、癌瘤积毒，临床上用其治疗麻风反应、类风湿性关节炎等。现代研究发现雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗生育抗肿瘤、抗菌、止痛等活性。临床上用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、跌打损伤、肾小球肾炎、红斑狼疮、肾病综合症等疑难病证的治疗。
迄今为止，国内外学者已从雷公藤属植物中分离得到大约70种成分，主要是生物碱类、二萜类（如雷公藤甲素，即雷公藤内酯醇）、三萜类、倍半萜类及多糖。雷公藤的根含雷公藤定碱、雷公藤扔碱、雷公藤晋碱、雷公藤春碱和雷公藤增碱等生物碱。雷公藤碱、雷公藤定碱及二萜内酯、卫矛醇均有明显的抗肿瘤活性，对小鼠白血病及人类鼻咽癌均有抑制作用；能使周围小动脉舒张增加血流量，减低血流的阻力，改善微循环的阻碍，有活血作用。对多种变态性反应与非细菌性炎症有激素样抗炎作用。在试管中对金黄色葡萄球菌、结核杆菌及皮癣真菌均有一定的抑制作用。水浸液能杀疟原虫及星毛虫与卷叶虫。在机体内能调整免疫功能，增强抵抗力，即影响干体液免疫又作用于细胞免疫。
雷公藤的临床药理治疗作用：
①免疫调节作用：红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，患者存在着多种免疫学方面的异常。经雷公藤治疗后，常有显著的疗效。验血发现，随着红斑狼疮病情的好转，血液中原先存在的免疫学异常都能发生不同程度的改善。在实验室进行的体外试验，也证实雷公藤的生物碱能够抑制抗体的形成。
②抗肿瘤作用：动物试验和一些临床研究证明，雷公藤能抑制过快分裂增殖的肿瘤细胞，因此具有抗癌的作用。
③改善微循环作用：雷公藤能使血管扩张，从而增加血流量；能降低血液的粘度、改善血小板的异常聚集和粘附，从而使微循环的“血瘀”现象得以改善。
④其它作用：经观察，雷公藤还具有抗炎的作用、杀菌作用以及解热镇痛作用等。此外，近来还发现，雷公藤毒苷具有抗艾滋病病毒的作用。
鉴于上述作用，雷公藤从治疗类风湿性关节炎开始，逐渐被延伸应用到皮肤科许多疾病的治疗，比如对麻风反应、红斑狼疮、皮肌炎、混合型结蒂组织病、干燥综合症、多形性红斑、各种类型的血管炎、酒糟鼻等都有不同程度的疗效。临床治疗还证实，它对各种类型的银屑病，也具有较好的疗效。但有碍于雷公藤所具有的毒副作用，目前通常还只选用与关节病性和脓疱型银屑病。
有临床报道，用雷公藤治疗肝癌取得明显效果。方法：取雷公藤100克捣烂，浸入500毫升酒精中，密封1周后过滤，取适量清液涂擦肝肿大处，每天或隔天1次。坚持半年，病情明显好转，1年后症状及肿块消失。还有报道治乳腺癌：取雷公藤25克研粉，调入适量凡士林，制成100克软膏，敷癌肿处，每日1次。连续治疗2个月，病情好转，肿块消失。治白血病：雷公藤、洗碗叶根各15克，捣碎，水煎3次服，能使白细胞不降并恢复至正常，脾肿大缩小。治鼻咽癌：雷公藤10克，切碎，浸于75%酒精与蒸馏水各25毫升中，3天后再加蒸馏水50毫升，搅匀，用消毒纱布过滤，去渣，加甘油20毫升，滴鼻，每日3次。坚持治疗1-2个月，能使头疼喉痛等症状基本消失，肿块缩小，吞咽及鼻塞通顺。治类风湿性关节炎：取雷公藤15克，加水400毫升，文火煎2小时（不加盖），得药液150毫升，残渣再加水煎取100毫升，混合后早晚2次分服，7-10天为一疗程，多数病例有不同程度的好转或缓解；治肺结核：取雷公藤30克，加水1000毫升，以文火煎至约500毫升，每日服3次，每次服15-20毫升，1周为1个疗程，多数病人服药后咳嗽、排痰、发热、哮喘等症有不同程度的减轻。
雷公藤主要毒害动物的心脏，但对其他平滑肌及横纹肌亦有毒性，此为中毒致死的原因。应用雷公藤制剂后的不良反应主要有以下几个方面：
①刺激胃肠道：服药者常发生厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状，有时可出现消化道出血。饭后服药，或同时服用保护胃粘膜的药物，可减轻这些症状。
②损害生殖系统：女性服药者常会发生闭经、月经周期紊乱以及经血增多或减少等。对男性可能有抗生育的作用。
③皮肤粘膜的不良反应：服药者可发生口唇及口腔粘膜糜烂、溃疡、皮肤色素加深及脱发等。
④有时可引起肝脏的损害。
⑤有时可引起白细胞减少。
⑥少数患者可发生心律失常，或者有心电图的变化。
⑦急性中毒：雷公藤的安全范围比较小，过量时容易发生中毒，出现以下严重病症的表现：急性胃肠炎、消化道出血、肠麻痹、肠梗阻、急性中毒型肝炎、急性肾功能不全、弥漫性血管内凝血等。这时，应立即采取措施，清除患者血液及胃中的药物，并加强对证治疗抢救。雷公藤的毒副作用比较多，因此使用时除严格掌握服药量以外，还要注意对儿童、孕妇以及有严重肝、肾疾病，消化道溃疡、肺结核，糖尿病的患者，不宜使用在服药期间要定期查血尿常规，肝肾功能，随时调整用药。
本品毒副反应较多，且有毒成分多为其有效成分，中毒量与治疗量较接近。因此不到万不得已绝不可使用。口服雷公藤需遵医嘱慎重用药。目前报道的控制毒副作用的方法主要有以下几种：①取用毒性较小的植物部位如根心部，弃用树芽、花及根皮等毒性较大的部位。②煎服方法：应用文火煎至1h以上，并于饭后或睡前服用。③剂量和剂型：煎剂用量一般控制在20g以下，成药可制成缓释剂型，使其多在肠道吸收，减少对胃的刺激，减轻消化道反应。④中药配伍：可依据雷公藤引起的不良反应，选择相应功效的中药对抗，如对抗雷公藤消化道不良反应配伍陈皮、党参、当归、甘草等健脾和胃理气；对抗肝肾损害可配伍生熟地黄、枸杞子、何首乌等；对抗减少可选用鹿角胶、巴戟天、仙茅、狗脊等。从西医理论方面考虑，可选择具有免疫增强药理作用的中药如黄芪、何首乌、冬虫夏草、甘草等来对抗雷公藤免疫抑制过强作用。目前，已有雷公藤片，雷公藤多苷片，雷公藤糖浆、冲剂及合剂等多种制剂，但要严格按剂量服用，外用敷药时间也不可超过半小时，否则会引起中毒。雷公藤中毒则恶心，呕吐，腹痛，腹泻，血压下降，呼吸困难，最后因心脏及呼吸抑制而死亡。解救用催吐，洗胃，灌肠，导泻等法，或给蛋清，面糊保护粘膜，注射葡萄糖，给强心兴奋剂，给氧等对症治疗。目前尚无特异对抗雷公藤的西药。
总之，目前雷公藤制剂临床所治疗的疾病谱，大多与自身免疫功能异常相关，其疗效是确切的。但其对肝肾功能的损害、骨髓抑制、性腺抑制、消化道反应、皮肤黏膜损害等毒副作用也是临床医生所关注的。雷公藤作为一种天然植物药材，其化学成分是复杂的，随着现代药理学研究的深入，人们对雷公藤及其单体的药理作用特点认识会越来越深入，将雷公藤制剂打造成为一种针对性强、副作用小的新型免疫抑制剂，是有可能的，其临床应用前景必将更加广阔。
参考文献
[1]万同己.雷公藤的不良反应[J].实用临床医学，2005，6（6）：149.
[2]李汉保.雷公藤叶与根主要有效成分的比较[J].中国中药杂志，1994，19（4）：206.
[3]孙新.雷公藤及其安全性[J].中国新药杂志，200l，10（7）：539.
[4]李瑛.对雷公藤毒副作用的认识[J].湖南中医学院学报，2005，25（5）：62-64.
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