时间:2023-07-18 16:41:15
导语:在骨质疏松的治疗建议的撰写旅程中,学习并吸收他人佳作的精髓是一条宝贵的路径,好期刊汇集了九篇优秀范文,愿这些内容能够启发您的创作灵感,引领您探索更多的创作可能。
开展临床药学服务是医院药学的发展方向,杭州市滨江医院委派作者参加卫生部临床药师培训,参与到临床查房和会诊实践中。通过和医生探讨、查阅书本和文献,为临床医生诊治疾病提供了许多建议。现将参与的l例骨质疏松患者应用抗骨质疏松药物治疗的情况,引用文献,以病例分析的形式讨论,建议医生合理选药。提示药师可以协助医生,使用药更合理有效。
1 病例分析
11 临床资料 患者,女,80岁,患者于20余年前无诱因逐渐出现腰部、双膝关节及双手、双足疼痛,时轻时重,有时与天气变化有关,偶伴晨僵,休息后可缓解,不影响活动,多次在当地医院查风湿及类风湿阴性,X线检查提示骨关节病、骨质疏松,曾行骨密度检查提示T为27,多次出现骨折,长期口服钙尔奇D片1片/d,并坚持每日喝牛奶300 ml左右,仍间断发作,以左手及右膝关节较明显,曾间断应用降钙素及服用止痛药物治疗(具体不详)。4月余前不慎摔倒后致右股骨粗隆骨折,在本院西院行内固定术,住院期间查骨密度提示重度骨质疏松,术后卧床休息,开始服用骨化三醇1片/d;2月前开始拄拐下地活动,右髋关节活动有所受限,活动时骨折处疼痛,并仍间断出现腰部、双髋及膝关节、手足疼痛,入院诊断:严重骨质疏松症;右股骨粗隆骨折术后;骨关节炎。
12 药疗过程 患者入院后给予唑来膦酸(密固达)5 mg 静滴 1次/年。静滴后患者出现发热,体温最高387℃,伴头痛、全身关节疼痛,活动后轻度心悸不适。针对唑来膦酸带来的发热症状,用对乙酰氨基酚缓释片(泰诺林)650 mg bid,当天晚上体温降至正常,且近两日未再发热,继续补充维生素D及钙剂:骨化三醇胶丸(罗盖全)025μg/粒,1粒/d,胆维丁乳(英康利)3 ml,2月后可再次服用3 ml,饮食上应补充牛奶300 ml左右。
13 分析及建议 该患者骨质疏松症诊断明确,根据《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》,药物干预的适应证:具备以下情况之一的,需要考虑药物治疗:
131 确诊骨质疏松症的患者(骨密度T≤25),无论是否有过骨折。
132 骨量低下的患者(骨密度25≤T≤10),并存在一项以上骨质疏松危险因素,无论是否有过骨折。
该患者曾行骨密度检查提示T为27,多次出现骨折,符合应用双磷酸盐的条件。
对于医生选用的阿仑膦酸钠为口服制剂,口服双膦酸盐是治疗骨质疏松的有效药物,2007[1]年 Silverman 对 65 岁以上患有骨质疏松的妇女进行随机临床实验,研究发现阿伦膦酸盐能够有效降低患有骨质疏松妇女的骨折发生率。在我国进行的一项双盲安慰剂对照研究中,560 位已被确诊为绝经后妇女骨质疏松症的患者随机分为两组实验组和对照组,分别口服阿伦膦酸盐 70 mg/w 和等量安慰剂(还同时加服钙剂 500 mg/d 和维生素D200 IU/d) 治疗12个月后,结果发现阿伦膦酸盐 70 mg/w 组患者的脊椎和髋部骨密度有显著提高[2]。
但药师认为口服双膦酸盐的生物利用度很低,吸收率往往仅为口服剂量的1%~3%,并受食物、钙剂、铁剂、咖啡、茶和橙汁的影响。双膦酸盐迅速从血浆中清除,约50%沉积于骨,在骨中的半衰期很长,其余的随尿液排泄。而且口服双膦酸盐可出现胃肠道不适,其中含氮双膦酸盐(如阿仑膦酸钠)还可能引起食管炎,但极为罕见。
故对于医生选择的这种药物,认为虽选择了较合适的药物,但不是最佳用药,且经查房问病史,患者又补充了具有胃食管反流症,不适合口服给予。并经计算该患者肾脏肌酐清除率>35 ml/min,因此药师建议选用静脉应用唑来膦酸。
唑来膦酸于 2000年10月 在加拿大首次上市,是目前为止临床试验中显示作用最强的双膦酸盐化合物。该药治疗骨质疏松症的研究尚处于Ⅲ期临床阶段。Reid 等[3]在为期1年的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中,研究了唑来膦酸 5 种给药方案(0 25 mg、 0 5 mg、 1 mg 每 3 个月 1 次;2 mg 每 6 个月 1 次;4 mg 每年 1次)提示: 唑来膦酸 4 mg 1年静脉输注 1 次的作用与其他需每日口服的双膦酸盐预防骨折的作用相当, 此种给药方式将是治疗绝经后骨质疏松的有效手段。并且唑来膦酸可减低髋部骨折后的临床骨折发生率和全因病死率,BMD 和骨转换指标也有显著改善,提高了用药的方便性和患者顺应性[4,5]。
但静脉注射含氮双磷酸盐可引起一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应,多在用药3 d后明显缓解,症状明显者可用非甾体抗炎药或普通解热镇痛药对症治疗。该患者于用药当天就出现了发热387℃,用泰诺林650 mg bid,当天晚上体温降至正常。
但需注意的是肾脏肌酐清除率
针对该患者,还需补充钙和维生素D。我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800 mg (元素钙) 是获得理想骨峰值,维护骨骼健康的适宜剂量,绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000 mg。但应注意避免超大剂量补充钙剂潜在增加肾结石和心血管疾病的风险。
维生素D会促进钙的吸收,成年人推荐剂量为200单位(5μg)/d,老年人因缺乏日照及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏,故推荐剂量为400~800单位(10~20μg)/d。维生素D用于治疗骨松时,剂量为800~1000单位。但要定期监测血钙和尿钙,酌情调整剂量[6]。
医生和药师建议该患者需口服骨化三醇025 μg,qd,碳酸钙D3,qd和胆维丁乳 3 ml,隔月一次,符合原发性骨质疏松指南。
2 结果
应用唑来膦酸后患者出现发热、关节痛等不适,因预防性应用泰诺林不适已明显好转。患者近两日未再发热,右下肢轻度活动后疼痛减轻,余无不适,饮食睡眠可,大小便正常。复查血常规、肾功、电解质正常,可出院,院外坚持钙剂及维生素D治疗,半年后随访该患者,复查骨密度T由27升为20,关节疼痛症状减轻,证明该给药方案合理有效,嘱咐患者1年后可再次静滴唑来膦酸治疗骨质疏松。
3 讨论
一直以来,在患者的诊断治疗过程中,医生占着主导地位,但由于其工作繁忙,且药物的新品种层出不穷,很难对药物的药效学、药动学、相互作用、不良反应等一一注意,而药师正可以弥补这一不足,协助医生提高药物治疗的安全性和有效性[7]。在上述病例中,医生采纳了药师的建议,患者临床症状减轻。
药师通过临床查房,及时了解到患者的实际情况,可以利用自己学到的知识,讲解钙剂、维生素D补充剂、抑制骨吸收药物、促进骨形成药物的知识和用药注意事项,协助医生参与患者的药物治疗,使药物在临床使用过程中更安全、合理、有效。
参 考 文 献
[1] Silverman S L, Watts N B, Delmas P D, et al. Effectiveness of bisphosphonates on nonvertebral and hip fractures in the first year of therapy: The risedronate and alendronate (REAL) cohort study.Osteoporos Int, 2007, 18(1):2534
[2] Yuxiang Yan, Wei Wang, HanminZhu, et al. The efficacy and tolerability of onceweekly alendronate 70 mg on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal Chinese women with osteoporosis. Bone MinerMetab, 2009, 27:471478
[3] Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. Eng J Med, 2002, 346(9) : 653661
[4] Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. NEJM, 2007, 356:18091822
[5] Lyles KW, ColonEmeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. NEJM, 2007, 357:18091822
[6] 原发性骨质疏松症诊治指南(2011).中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011:89
骨质疏松主要表现为疼痛、脊柱变形和关节增生、发生脆性骨折。 疼痛为腰背疼痛或全身骨骼肌疼痛, 严重者可有身高缩短及脊柱驼背畸形、脊柱压缩骨折。骨质疏松引起的脆性骨折常见部位为胸、腰椎,髋部、桡尺骨远端和肱骨近端,其他部位也可发生骨折;严重的脆性骨折在受伤区反复多次骨折;危害性很大,导致病残的增加,自理能力、生命质量明显下降,而且严重的骨质疏松及骨折的治疗和护理,需要投入巨大的人力和物力,造成家庭、社会的巨大经济负担。
预防骨质疏松,是中老年人群普遍面临的问题,改善生活环境和纠正不良饮食生活习惯,防治结合,可延缓骨质疏松的发生时间,改善骨质疏松症状以及避免骨折事件。因此,普及骨质疏松知识,做到及时预测骨质疏松及其骨折风险、早期诊断并采取规范的饮食与药物防治措施是十分重要的。
1 骨质疏松的风险评估
1.1骨质疏松症的危险因素
1.1.1 固有因素:老龄、女性绝经、母系家族史。
1.1.2 非固有因素:低体重、性激素低下、吸烟、过度饮酒、饮过多咖啡、体力活动缺乏、饮食中营养失衡、蛋白质过多或不足、高钠饮食、钙和(或)维生素D缺乏、有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物。
1.2 骨质疏松的风险评估
评估骨质疏松风险的方法较多,国际骨质疏松症基金会(IOM)骨质疏松症风险10项1分钟测试:(1)您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼;(2)您父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折;(3)您是否经常连续3个月以上服用“可的松、强的松”等激素类药物;(4)您的身高是否比年轻时降低了3cm以上;(5)您经常大量饮酒吗;(6)您每天吸烟超过20支吗;(7)您经常腹泻吗?(消化道疾病或肠炎引起);(8)女士您是否在45岁以前就绝经了;(9)女士您是否曾经有过连续12个月以上没有月经(除了怀孕期间);(10)男士您是否有过阳痿或缺乏这些症状。只要其中有一题回答结果“是”,即为阳性,考虑为骨质疏松。
1.3亚洲人骨质疏松自我筛查工具(OSTA)
1.3.1. OSTA指数 = (体重-年龄) ×0.2 风险级别 与 OSTA指数 低 > -1;中 -1~-4; 高 < -4。
2 骨质疏松的诊断
目前尚缺乏直接测定骨强度的临床手段,因此,骨密度和骨矿含量测定是骨质疏松症临床诊断以及评价疾病程度客观的量化指标。另脆性骨折是骨强度下降的明确体现,也是骨质疏松症的最终结果和合并症,发生了脆性骨折,临床上即可诊断骨质疏松症。
2.1 骨密度T 值检查 骨强度是由骨密度及骨质量所决定,骨密度约反映70%的骨强度,若骨密度低同时伴有其他危险因素会增加骨折的危险性。因目前尚缺乏较为理想的骨强度直接测量或评估方法,临床上采用骨密度(BMD)测量作为诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程及评价药物干预疗效的最佳定量标准。 通常用T-Score(T值)表示,T值=(测定值-骨峰值)/正常成人骨密度标准差。T 值>-1正常;-1~-2.5骨量低下;< -2.5骨质疏松。
2.2 Z值检查 Z值 = (测定值- 同龄人骨密度均值)/同龄人骨密度标准差;T值用于绝经后妇女和50岁以上的男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女和50岁以下的男性,其骨密度水平建议用Z值表示。
2.3 实验室生化检查 血清钙、磷、25(OH)维生素D3、PTH等。
3 饮食与生活方式保健
3.1调整饮食生活方式:(1)富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡饮食;(2)适当户外活动和日照,健康的体育锻炼和康复治疗;(3)避免嗜烟、酗酒,慎用影响骨代谢的药物;(4)采取防止跌倒的各种措施,注意是否有降钙药物;(5)加强自身和环境的保护措施(各种关节保护器)等。
3.2饮食基本元素补充:(1)钙剂:我国营养协会制定成人每日钙摄入推荐量800mg(元素钙)时获得理想剂量,绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。目前的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获得钙400mg,故平均每日应补充钙剂约500~600mg。(2)维生素D:促进钙的吸收,降低骨折风险。维生素D缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进,增加骨吸收,从而引起和加重骨质疏松。成年人推荐剂量200IU/d;老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍,故推荐剂量为 400~800IU/d。维生素D用于治疗骨质疏松时,剂量应该为800~1200IU/d,可检测25(OH)D血浓度,以了解维生素D的营养状态,适当补充维生素D。国际骨质疏松基金会建议老年人血清25(OH)D水平等于或高于30ng/mL(75nmol/L)以降低风险。
4 药物治疗
4.1具备以下情况之一者,需考虑药物治疗:(1)确诊骨质疏松者(骨密度:T≤-2.5者),无论是否有过骨折;(2)骨量低下患者(骨密度:-2.5
4.2药物选择 抗骨质疏松的药物有多种,作用机制也有所不同。或以抑制骨吸收为主;或以促进骨形成为主,也有一些多重作用机制的药物。临床上抗骨质疏松药物的疗效判断包括是否能提高骨量和骨质量,最终降低骨折风险。(1)双膦酸盐类(Bisphosphonates);(2)降钙素(Calcitonin);(3)雌激素类;(4)甲状旁腺激素(PTH);(5)选择性雌激素受体调节剂(SERMs);(6)锶盐。
4.3治疗方案选择
4.3.1老年男性治疗选择:钙剂+活性维生素D;钙剂+活性维生素D+双磷酸盐;钙剂+活性维生素D+降钙素;钙剂+活性维生素D+PTH;双磷酸盐与PTH序贯治疗;
4.3.2女性60岁前围绝经和绝经后可用雌激素补充治疗、维生素K2治疗;另选择:钙剂+活性维生素D;钙剂+活性维生素D+双磷酸盐;钙剂+活性维生素D+降钙素;钙剂+活性维生素D+PTH;双磷酸盐与PTH序贯治疗等。
4.4注意事项
对一些溃疡患者、高钙血症、肾功不全、骨恶性肿瘤、甲状旁腺功能亢进或药物特殊要求者慎用或禁用。
预防骨质疏松3大错误观念
错误1:造成骨质疏松的最主要原因是钙质摄取不足。
人们一般只关心一天要吃多少颗钙片,拼命吞,既不清楚正确的摄取方式,也不愿改变生活方式。
专家指出,补充适当的钙质是预防骨质疏松的必要条件,而非充分条件。意思是,除了补充钙质,仍需同步重视运动和适量的日晒,以顺利让体内维生素D活化,促进钙质的平衡与吸收。
错误2:太相信检测仪预测的骨头年龄。
目前,有许多免费帮人检测骨质密度的仪器,宣称可预测骨头年纪,但专家们提醒,那些数字只能当参考,不要过分相信。
小型检测骨密仪,属于周边型的超音波检测,仅适合筛检用。主要测量手臂、脚跟骨、膝盖骨、小腿骨或手腕。跟骨是很小的骨头,超音波打到跟骨正中央,数值才准确。
目前医界公认的黄金标准检查只有一种,亦即“双能量X光吸收仪(DEXA)”,将能量X光打入、穿透骨头,可检查身体中央的部位,包括最常发生骨折的髋骨与腰椎,准确度相当高。筛检用的超音波测量仪与DEXA,差距可大到10%~20%。
人们把骨密(骨质密度)检测看得太重要了,其实没有那么重要。一半以上骨折的人,骨密并没有特别糟,因为影响骨质疏松的原因除了量(钙质流失),还有质的问题,也就是肌力。
有些人骨密低,摔跤也不会骨折,因为旁边的肌肉群很有力量,结构很结实。反之,即使骨密数值还不错,但肌力差,跌跤时也容易骨头断裂。
错误3:不知自己是高危险群。很多人以为骨质疏松是老年人或停经女性的专利。
错了!一项长达10年的大规模研究发现,除了骨密度很低易导致骨折之外,还包括以下这些风险因子,每多一个因子,风险约增加两倍,以此类推:
*年龄:每增加10岁,风险增加2~4倍。
*性别:65岁以上女性,发生髋骨骨折几率约10%
*家族遗传
*体重:每瘦10千克,风险增加两倍。
*抽烟
*喝酒每天超过两杯(一杯约30毫升)
*曾经使用类固醇约三个月
*曾经骨折过
*罹患类风湿性关节炎
预防骨质疏松必须全方位进行
既然造成骨质疏松是多因性的,预防策略就不能偏废某一项。要留意的是,不同年龄阶段强调的重点不同。30岁之前骨骼仍在生长,需要加强营养与运动,让骨骼打下更扎实的基础;停经后要注重是否需要接受药物治疗;至于骨密检测,因为伪阳性高,不必太早做或过度检测,50岁左右检测即可。还有,更重要的是不论年纪多大,请永远重视运动与营养。
除了钙,还有维生素D、C
胶原质与磷酸钙是合成骨骼的重要成分,摄取足量的钙质,既可改善骨质代谢,也能防治骨质疏松。
建议成人每日钙质摄取量为1000毫克,每星期吃一两次发酵乳(酪)制品,可很快获取足够的钙,不见得一定要喝牛奶。发酵乳酪制品在肠胃道的吸收优于牛奶。
如果已经习惯从牛奶补充钙质的人,建议适量饮用,一天喝1~2杯即可,不要当开水喝,以免增加钙的代谢或骨钙的游离,甚至造成肾脏负担且增加热量,饱和脂肪酸与胆固醇也会增加。
除了钙质,近年来,世界各国开始回头重视维生素D,维生素D能增加小肠对钙与磷酸盐的吸收,且具有调节血清钙、肾钙、骨形成与骨再吸收的作用。
目前人们对维生素D的摄取量明显不足。依据国际标准,维生素D浓度不能少于30ng/ml。如果在15ng/ml以下就表示缺乏,易引发软骨症。
一般建议每日维生素D摄取量为400IU,利用上午9点以前和下午5点以后晒3~5分钟太阳,再搭配运动,有利于骨合成。
维生素C也很重要。骨骼由磷酸钙的微小晶体和骨基质构成,小晶体充填在骨基质胶原蛋白之间,磷酸钙使骨骼具有强度。胶原蛋白则使得骨骼具有弹性。维生素C与胶原质的合成息息相关,骨骼是一个很大的有机体,需要经过整合,多元帮忙才有作用。
选择负重运动
即使摄取足够的营养素,仍需辅以运动,否则吸收效果差。适度的运动可增进肌肉张力与弹力,增强骨骼耐受度,并增加骨骼血流量,使骨骼营养良好,增加骨密度。
骨质疏松专家们皆建议选择负重运动,让身体有机会与地心或水平产生对抗的力量,增加骨合成。科学家在外层空间停留半年左右,骨质即流失3%~5%,因为没有重力。负重运动包括健走、跑步、打球、跳跃运动、登山、踩跑步机、举重、哑铃操等等。
中老年人可以做水中运动,站在水中走路或做有氧运动,透过水浮力,可减轻20%~30%对膝盖的承重,而来自水平的阻力也有助于骨质疏松预防,等于同时解决中老年人必须面临的两大疾病预防:退化性关节炎(胖子易得)与骨质疏松症(瘦子易得)。
许多社区健康中心或健身房也开办水中有氧、水中瑜伽等课程。
预防跌倒
除了负重运动,更要加强肌力训练,以免因老化而导致肌肉萎缩。肌肉支撑力差,身体不易平衡,容易跌跤。除了上健身房做肌力训练,瑜伽也可增加肌力。
此外,过了中年视力逐渐变差,老花、白内障找上门,最好面对现实,赶紧找眼科医师矫正或治疗,减少跌倒的机会。
长期服用高血压、糖尿病药物也容易导致头晕眼花。这类慢性病患要慢慢起身走路,避免摔跤。家中有年长者,务必在室内增设防滑设施,在浴室加设扶手。
戒烟
女性抽烟会干扰体内荷尔蒙代谢,让荷尔蒙变成不活动型,进而抑制女性荷尔蒙对骨头的保护作用,让骨质流失更快。
正确使用药物
中国人对于骨质疏松的保健仍停留在依赖药物为主,很多病人在外面检测认为自己有骨质疏松,跑来医院拿药,回去又不吃,真正吃的大约只有20%~30%,有些连吃的方式都不对。
譬如有些钙片需要嚼碎和水吞服。服用钙盐,如果钙含量超过400~500毫克,可以将每天总量分成多次,在饭后1小时内服用。如果吃水溶性较高的制剂(如柠檬酸钙),可在餐与餐之间服用。
常用的治疗骨质疏松药物有:双磷双盐、抑钙激素或氟盐。其中,双磷双盐加上抑钙激素已经是治疗骨折、改善骨质疏松的标准用法。
服用双磷双盐必须特别留意:早晨空腹吃,需喝至少200毫升的白开水,服完30分钟内不能躺下,需维持上半身直立,避免药物停留在食道太久而灼伤食道。
文/吴文
近日,一项旨在了解成年子女对母亲健康的关注度调查显示:25%的人称母亲曾被诊断患上骨质疏松症;22.69%的人担心母亲会随着年龄增长患上此病。可见骨质疏松已经成为中老年女性最关注的健康问题之一。随着社会人口的老龄化,骨质疏松症的危害日渐突出,特别是绝经后妇女,随着雌激素水平锐减,骨吸收和骨丢失就会加剧。骨质疏松症患者的骨骼质地脆弱,有时即使受到轻微外力也会发生骨折,其中最常见的有脊椎骨折、腕部骨折和髋骨骨折。
治疗骨质疏松最为人所知的方法是补充钙剂,其次是多晒太阳和改变饮食习惯,如多喝牛奶等。然而,在专家看来,人到老年,骨密度滑坡跟人的内分泌系统改变有关,并不是单纯的“缺钙”那么简单。
首先,骨质疏松症的发生不取决于你摄取钙质的多少,定期补钙仅能起到一定的预防作用。其次,只有骨质疏松的发生与钙质流失过多有关时,补钙才具有一定的治疗作用,而且常要与其他药物合用。因此,确诊骨质疏松症的老年人,应该在补钙和补充活性维生素D的基础上,再选用一种抗骨质疏松的药物。
另外需要注意的一点是,骨质疏松患者是否需要补钙,需要根据身体状况来定,最好先做一些检查,包括血液中钙、磷、镁的水平、骨密度、肾功能等,并且要看是否有肾结石病史和引起血钙升高的疾病。如果有肾结石和甲状旁腺功能亢进,需要在医生指导下补钙。
由于骨质疏松的治疗是一个长期的过程,患者治疗依从性差一直是严重影响治疗效果的问题之一。临床随访时发现,确诊患有骨质疏松后,很多患者不能遵医嘱按时口服治疗药物,致使骨折风险增加。患者依从性差往往是受一些客观因素,比如用药方法复杂、药物具有消化道刺激症状等。近年来,临床上增加了一些可以通过静脉注射进行给药的骨质疏松药物,一年只需给药一次,有条件的患者可以考虑使用。
专家建议,一旦出现以下症状,最好到医院检查一下:一是疼痛,特别是腰背部疼痛;二是身体变矮、驼背了;三是特别容易发生骨折;四是在45岁或以前已停经、四肢骨痛、手脚麻木、肌肉抽筋等。
心律失常的护理
文/邬鸾
一、心律失常护理要点
心律失常患者的护理,根据其护理原则,应注重如下几点。
1.注重休息,轻者可做适当活动,严重者需绝对卧床静养,室内光线一般不宜过强。
2.保持环境安静,禁止喧哗、嘈杂,尤其对严重心律失常的病人更应注意。嘈杂声音的刺激会加重病情。
3.避免喜怒忧思等精神刺激,要善于做好患者的思想工作,使之配合治疗,以利于康复。
4.护理人员不能慌张、忙乱,应保持沉着,给患者以安慰。
5.护理人员操作宜轻稳,避免触动病人的卧床而引起病人情绪波动,从而加重病情。
6.患者的衣服不宜太紧,尤其当呼吸困难时,应将纽扣松开。
7.喘息不能平卧者,应用被褥垫高背部或采用半卧位。
8.有水肿者,饮食宜低盐或无盐,控制摄入水量,记录饮水量,测腹围,隔日测体重。
9.经常观察病人,密切关注病人的症状、血压、心率等。
10.假如服用洋地黄制剂,服药前应测脉搏,若脉搏在160次以上或60次以下(每分钟),均需报告医生。
11.假如有心功能不全者,输液速度不宜太快,以免加重心功能不全。
12.如发现病人呼吸困难,唇色紫绀,出汗,肢冷等情况,应先予吸氧,同时报告医生,及时处理。
二、健康指导
1.积极治疗各种器质性心脏病,调整其自主神经功能的失调。
2.避免情绪波动,戒烟、酒,不宜饮浓茶、咖啡。
3.坚持服药,不得随意增减或中断治疗。
4.加强锻炼,预防感染。
摘 要 本文主要依据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年的新版《原发性骨质疏松诊治指南》,就原发性骨质疏松症治疗药物及疗效随访原则进行介绍,以期帮助临床医生规范应用骨质疏松症防治药物。
关键词 原发性骨质疏松症 诊治指南 药物治疗
中图分类号:R977 文献标识码:C 文章编号:1006-1533(2013)09-0001-05
Drugs in the treatment of primary
osteoporosis and the following-up principles of their efficacy
Zhang Zhenlin
(Metabolic Bone Disease and Genetic Research Unit, Department of Osteoporosis and Bone Disease,
Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China)
ABSTRACT According to the updated Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Primary Osteoporosis written mainly by the Branch of Osteoporosis and Bone Mineral Diseases of the Chinese Medical Society, this article introduces the drugs in the treatment of primary osteoporosis and the following-up principles of their efficacy so as to help the clinical doctors standardize the application of the drugs to prevent and treat osteoporosis.
Key Words primary osteoporosis; guideline for the diagnosis and treatment; pharmaceutical treatment
骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏而致骨脆性增加并易发生骨折的全身性骨病,常见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松症又可再分为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。本文主要依据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年的新版《原发性骨质疏松诊治指南》[1],就原发性骨质疏松症治疗药物及疗效随访原则进行介绍,以期帮助临床医生规范应用骨质疏松症防治药物。
1 防治目的
骨质疏松症初级预防是指对尚无骨质疏松、但具有骨质疏松症危险因素者应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第1次骨折;骨质疏松症二级预防是指对已患骨质疏松症或T值≤-2.5、或已发生过脆性骨折者的防治目的是避免发生或再次发生骨折。
2 应用药物
完整的骨质疏松症防治策略包括基础措施、药物干预和康复治疗。本文主要介绍药物干预部分。
2.1 需要治疗的人群
美国骨质疏松基金会推荐,对≥50岁的绝经后妇女或男性,具有如下一项就需药物治疗:①髋部或脊柱骨折(包括临床或形态学骨折);②骨质疏松,即使用双能X线吸收仪(dual X-ray absorptiometry, DXA)检测股骨颈或腰椎1~4部位的T值≤-2.5;③低骨量,即DXA检测股骨颈的T值为-1~-2.5;④骨折风险评估(fracture risk assessment, FRAX)的10年髋部骨折风险≥3%或主要骨折风险≥20%。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的新版《原发性骨质疏松诊治指南》与上述意见基本相同。
但是,很多研究表明,约50%的脆性骨折发生于骨量减少的绝经后妇女中。以骨密度检测腰椎或股骨近端的T值达到-2.5为骨质疏松干预阈值,这忽视了对骨量减少人群的干预[2]。因此,临床上也应评估骨量减少患者的危险因素,对高风险者应及早进行药物治疗。根据国际骨质疏松基金会的建议,可对骨量减少患者评估以下危险因素:①50岁以后发生过脆性骨折;②曾使用或正在使用糖皮质激素治疗;③类风湿性关节炎患者;④父母有髋部骨折史;⑤抽烟;⑥酗酒。同时伴有上述危险因素的骨量减少患者需使用抗骨质疏松药物治疗。
2.2 骨质疏松防治药物
防治骨质疏松的药物可根据主要作用机制分为抑制骨吸收为主、促进骨形成为主或同时具有多重作用机制的药物。下面介绍国内已批准上市的骨质疏松防治药物的有效性和安全性。
2.2.1 双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物是焦磷酸盐的稳定类似物,与骨骼羟磷灰石有高亲和力,能特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上而抑制破骨细胞的功能、抑制骨吸收。不同双膦酸盐类药物抑制骨吸收的效力差别很大,故临床使用时的剂量及用法也有所差异。
1)阿仑膦酸钠
适应证 治疗绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。
疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。
用法 口服片剂,70 mg、每周1次或10 mg、每日1次;如是阿仑膦酸钠70 mg和维生素D3 2 800 IU的复合片剂,则每周口服1次。为避免该药口服时对上消化道的刺激反应,建议空腹服药,用200~300 ml白开水送服,且服药后30 min内保持直立(站立或坐直)而不要平卧。此外,在此期间避免进食牛奶、果汁等饮料以及任何食品和药品。
注意事项 胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用。
2)依替膦酸钠
适应证 治疗原发性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症和药物引起的骨质疏松症。
疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低椎体骨折风险。
用法 口服片剂,每次0.2 g、每日2次,两餐间服用。该药以间歇性、周期性方案用药,用药2周后需停药11周,然后再开始第2周期用药。停药期间可补充钙剂及维生素D。服药后2 h内避免进食高钙食品(如牛奶或奶制品)以及含矿物质的营养补充剂或抗酸药。
世界卫生组织将骨质疏松症定义为一种以骨量低下、骨微结构破坏,导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病,并将骨质疏松症列为仅次于心血管疾病的第二大危害人类健康的疾病。国际骨质疏松基金会和中国健康促进基金会在2010年了《骨质疏松防治中国白皮书》。《白皮书》显示,我国至少有6944万人患有骨质疏松症.2.1亿人骨量低。《白皮书》指出,骨质疏松的治疗不是任何一种药物或方法就能达到明显疗效的,需要根据患者具体情况综合用药并结合体育运动,防治跌伤,重要的是积极地预防其发生,才能达到防治骨质疏松的目的。
有人认为骨质疏松症离自己很远,果真如此吗?骨质疏松发病隐匿,早期没有特别症状,许多骨质疏松症患者早期常无明显的自觉症状,往往在骨折发生后经X线或骨密度检查时才发现已有骨质疏松改变。疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现。
那么哪些人容易患上骨质疏松症呢?
首当其冲的便是老年人。随着年龄增长,骨钙质丢失,骨密度下降,骨皮质也就是外层的骨骼会变得越来越薄,而填充在内的骨松质也就是骨小梁的结构会变得稀疏,最终导致骨骼变脆,受到外力的时候易发生骨折,或是脊柱产生变形出现脊柱侧弯等情况。在绝经后的中老年妇女这种情况也很严重,所以现在营养学上一般建议绝经期前后的中老年妇女都应适当补钙。
是不是只有中老年妇女才有骨质疏松的问题呢?
男性由于骨质疏松引发骨折的问题同样十分常见,世界卫生组织在2002年、2004年及2005年的世界骨质疏松日活动中均提出了关注男性骨质疏松的主题,尤其在中老年男性中应做好普查,降低脊柱疼痛及骨折的发病率。2012年更是提出了“骨质疏松瞄上年轻女性”的主题,说明由于饮食及生活方式的改变,骨质疏松在年轻女性的发病率正在逐年上升,引起了医疗机构的广泛重视。
当出现以下症状时,应该引起高度警惕:骨痛,多为腰背酸疼,其次为肩背、颈部或腕踝部,可因坐位、立位、卧位或翻身时疼痛,时好时坏。
如何预防骨质疏松呢?
预防骨质疏松的三大原则为:补钙、运动疗法和饮食。科学的运动对于骨质疏松有不可替代的作用。在制订运动处方前,首先会对锻炼者进行健康检查,以确定是否是运动的适宜者,有无禁忌证。其次,需要检测和评定锻炼者对运动负荷的承受能力和体能状况,以心肺功能为主,进行安静和运动状态下的生理功能检测,主要有心率,血压、肺活量、力量,耐力、速度和灵敏度等身体素质指标。最后,制订包含运动目的、项目、强度、时间、频率的详细安排,并在实行过程中进行检查和修正,以保证锻炼的效果。
骨质疏松的运动处方选择合适的运动项目
以有氧运动为主,可适当结合重量负荷训练。有氧运动可增强骨骼弹性和韧性,使体内脂肪含量减少,起到减轻体重的效果,从而减轻身体自身负荷对骨骼带来的负担,避免骨骼变形,改善关节功能,防止摔跤和骨折的发生。另外一方面,有氧运动还可使与骨代谢有关的激素或激素样物质发生积极变化,提高激素水平,参与骨代谢,从而对骨细胞分裂增殖、预防骨微细结构的改变起到显著作用。此外,有氧运动可提高消化功能,促进胃肠道蠕动,增加饮食中营养物质的吸收。
传统观念认为骨质疏松的人群应休息,减少重量的负荷以降低骨的损伤,实际上重力是对骨生长最强的刺激因素,适当负重可以促进骨的合成增加,尤其是跟骨和下肢骨骼。但也应注意对于严重骨质疏松的患者训练不可过量,减少负重.避免造成运动性的骨折。
适当的运动量
作为预防性的有氧运动,强度为中到较高强度之间,也就是运动时的心率是最大心率的70%—80%,运动后感觉到疲劳,但休息10—20分钟之后可以缓解。治疗性的运动,从较低强度开始,也就是最大强度的50%-60%就可以了,适应之后逐渐增加运动强度,可以周为单位适当调整。重量负荷训练则需要结合个体的肌力、骨密度来安排,一般可以从个体的最大力量的60%—70%起始,维持2~3周再调整,对于骨质疏松比较严重的人来说,起始重量可以再低一点,从40%—50%起始,维持之后每周增加0.5—1.0公斤。
运动频率为有氧运动每周4—5次,重量负荷训练在负荷较小时可以每天进行,以70%以上最大负荷运动的话可以在每次有氧运动之前或之后进行。
加强营养,事半功倍
适当补钙,加强营养补充,与运动治疗结合起来才会收到最好的预防与治疗骨质疏松的效果。摄入适当的维生素D、乳糖、膳食蛋白都可促进钙的吸收。例如富含维生素D的鱼肝油、鸡蛋黄、黄油、肝、奶等;植物性食物几乎不含维生素D.而植酸盐、草酸则会阻碍钙的吸收,并且膳食中脂肪含量太高,以及过量酒精、尼古丁均会减少钙的吸收。所以均衡健康饮食,改变不良的生活习惯,少抽烟、不酗酒,戒晚睡,多户外运动,晒太阳,才能真正地增强体质,改善骨质疏松。
注意事项
1.强调三级预防原则:对快速骨量减少的人群,应及早采取相应的防治对策。注意积极治疗与骨质疏松症有关的疾病,如糖尿病、类风湿性关节炎及慢性肾炎等。对老年骨质疏松症患者,应积极进行抑制骨吸收和促进骨形成的药物治疗。
2.坚持个体化原则:即根船个体的骨量改变、丢失程度、轻重程度、骨折情况及中老年人的各种具体情况选择运动项目,并注意与各种手段的相应配合。
骨丢失以及轻度骨质疏松症不伴骨折者:可进行肌力练习,如坐、卧位的肌力练习,还可进行有氧运动,负重训练(重物应靠近身体、避免脊柱屈曲)和平衡训练等。中、重度骨质疏松症:应在治疗师的指导下进行背肌伸展运动、腹肌以及上下肢肌力练习,平衡训练和有氧运动。另外,每日30—40分钟散步有利于刺激骨形成。在身体状况许可的情况下,可以提高运动强度。
5.有计划、有规律地运动:坚持长期有计划、有规律的运动,对延缓骨质丢失有较好的作用。
1 提高肌肉力量增加骨骼应力
骨生长依赖于适应的骨应变,骨应变来自骨负荷。骨的负荷主要源于肌肉的主动收缩,而不是体重本身,分析肌肉的作用方式,可知肌肉通过费力杠杆,用多倍的力抵抗重力和外力,使肢体活动。足球运动员在比赛时,股骨受到的肌力负荷,可比体面大5倍。从理论上分析、计算机模拟到实际测量,都可以得出结论:骨负荷源于肌肉的收缩。美国著名骨科专家Forst认为:肌力决定骨:结构和骨量,使骨强度适应运动负荷。近几年,肌力决定骨强度的理论逐步被生物学理论、实验室及临床所验证。在所有的运动项目中,举重运动员的肌肉最强壮,肌力最大,其骨强度也最大,耐力型运动员(马拉松、游泳)的骨量相对较低。羽毛球、网球运动员握拍手的肌力比对侧肢大,肱骨骨密度也比对侧肢高。肌肉萎缩患者的骨量及骨强度较低。由此可以理解:骨骼废用造成骨量丢失,锻炼或肌肉收缩可以增加骨量及骨强度。肢体训练能增加健康骨的骨量,有益于维持健康而强壮的肌肉和骨骼,适宜的运动和锻炼可以调节骨骼外形和小梁骨的结构,从而增加骨强度。因此,根据肌力决定骨量的理论,骨质疏松患者应该在医生的指导下增加体育活动,提高肌力及防止肌力下降,从而提高骨量及防止骨丢失,增加骨强度。有证据表明,老年时期运动锻炼,即使超过90岁,对体弱的人仍可使肌肉量和肌力增加一倍,从而减缓骨密度降低,增强骨强度。
2 改善关节功能消除运动障碍
关节功能的好坏直接影响肌肉施加在骨骼上的骨应力,因而关节运动障碍造成肌力降低的现象在临床上非常普遍,因此改善关节功能是治疗骨质疏松的重要步骤。在所有关节中,膝关节对人体运动的影响最大,并且膝关节是所有关节疾病中最常见的。改善膝关节功能是预防骨质骨质疏松的必要条件。
3 物理疗法
对于严重骨质疏松或暂时无法通过肌肉收缩力施加骨应力的患者,目前临床上在用药物改善骨代谢条件的同时,一般主张采用物理疗法直接促进骨形成。所应用的方法主要包括电磁场、超声和振动疗法。体外试验证明,脉冲电磁场可增加成骨细胞活性,促进骨形成。临床研究结果也显示,应用脉冲电磁场治疗后,能提高骨质疏松患者的骨密度,增加骨量,治疗后一个骨重建周期内骨密度增长7.3%以上。同时骨质疏松所致疼痛等临床症状明显减轻或消失。目前用于骨质疏松症的电磁场为复合脉冲电磁场(PEMFs),其使用的信号为高频信号。为什么要用高频电磁场信号呢?Foster为了确定骨质疏松症的肌动力学原因,通过肌肉表面振动测量对功能老化肌肉活动的频繁特点进行了研究,结果显示衰老过程中肌肉活动的高频成分显著下降,使起源于肌肉骨应变调节信号减弱。有人发现,高频电磁场可使老龄骨骼的蛋白表达增加,而且刺激新骨形成。超声和振动疗法则通过体外施加压力或压电效应以替代肌肉产生的类似骨应力效应,从而增加局部骨密度。但值得注意的是,外施加的应力或电磁场的方向及强度分布与人体在正常运动过程中骨骼内部的应力分布是不同的,对股骨颈这样复杂的骨骼结构更是如此。这些物理疗法的结果有可能改变骨骼内骨密度及骨小梁的正常分布,并由此降低抗骨折能力。目前尚无上述物理疗法与抗骨折能力之间关系的报道。
4 预防骨折
当患者处于严重骨质疏松状态时,患者的股骨颈抗骨折能力下降,骨折危险性明显升高,这时,在用上述方法提高患者抗骨折能力的同时,最重要的是,预防随时可能发生的骨折。预防骨折的工作应从以下几个方面着手:①改善居住环境:老年人骨折大部分发生在自己家中,其中跌倒、搬运重物、单腿跳跃高处取物、浴后单腿站立穿裤等足严重骨质疏松患者最常见的骨折发生姿势。所以,家中地板做到防滑、避免搬运重物、避免单腿跳跃取高处物体、浴室内放把椅子用于换穿衣物都可以很好地预防骨折;②使用运动保护工具:在户外活动中,用拐杖或可移动的扶手协助运动可以有效地预防因跌倒而造成的骨折;③提高或保持身体平衡性欠佳跌倒造成的,日常有意识的锻炼提高身体平衡性可以有效的预防骨质疏松性骨折,在锻炼中,应注意动作的多样性,是全身骨骼在各个方向上均受应力以增加骨骼在各个方向上的强度,从而预防生活中可能出现的意外性骨折。中国的国粹―太极拳是一种非常注重身体平衡性的锻炼方式,纽约外科医院等三家单位经过十年的研究发现,从事太极拳锻炼的老年人与不锻炼者相比,其身体平衡性明显提高,因跌倒而造成的骨折减少75%。平衡性锻炼可以减少老年人跌倒的概率;④控制体重:对于严重骨质疏松的患者,过高的体重本身即有可能造成脊椎的压缩骨折,因此,对老年人来讲,适当的控制体重就显得尤为重要,从而预防骨折发生。在控制体重同时,对于此种患者,应采用非负重锻炼的方式,逐渐提高抗骨折能力,安全有效地预防骨折发生。
在人类进入太空的数十年内,美国宇航局曾将航天员在长期太空飞行中面临的疾病风险进行大小排序,发现宇航员在太空中骨质疏松及并发症问题位于各种问题风险前列,原因在于失重环境下人类的成骨细胞几乎不活跃,宇航员每月骨质流失可达总量的1%~1.5%,这已经相当于地球上的骨质疏松患者近10年的流失量,“和平号”空间站上一名航天员在4个半月内骨质丧失约12%,而返回地面一年后,也才恢复6%。
美国宇航局与各科研机构一直持续研究和关注宇航员在太空里的骨质疏松问题,并进行了诊疗方法、饮食调整以及辅助器械上的研究,虽然在太空中的应用进展缓慢,但这过程中也有一些研究和发现以及新型的医疗方法和器械,对地球上的骨病患者有积极作用。
诊疗骨病的新进展
NASA在为宇航员诊断骨质疏松过程中,找到了一种比X光扫描更高效的诊断技术,还发现了一种原本用于抑制癌症的药物其实对治疗骨质疏松症很有效果。
这种测试骨病的方法,是由美国亚利桑那州立大学的科学家联合NASA共同开发的,通过对宇航员的尿液分析,识别尿液中钙的同位素的不同浓度,来找出骨质疏松的原因。为测试该方法的有效性,研究员将12名健康的志愿者限制在床上30天,用以诱发志愿者骨骼的骨质流失。令人惊讶的是,该方法在实验开始后一周就判断出骨质疏松的初期阶段,比之前的传统医学扫描结果更加出色,这项研究成果已刊登在《美国国家科学院院刊》上,若能在临床上得以推广,普通百姓将会享受到更快速地诊断并监控骨癌在内的多种骨质病变的服务。
而治疗骨质疏松的药物的研究,曾经发表在《自然》杂志上。文章称美国研究人员证明了一种叫做唑来磷酸盐的药物,对抑制人类的骨密度降低有较为明显的作用。通过对照试验发现,服用该药物的患者骨密度降低了6%,而未服用者骨密度则降低了16%~18%。这种药物一般只是被医生用来抑癌症患者骨骼中出现的肿瘤,而现在他们认识到唑来磷酸盐可以增强人体的骨密度,这种药物不但可以延长宇航员在太空中执行任务的时间,用来治疗地球上生活的普通人之骨质疏松,同样是有效的。
NASA还曾为宇航员研发过新的3D断层摄影和一种“振动板”的仪器。宇航员每天用10~20分钟时间站在振动板上电疗并配合束缚带锻炼,可以阻止骨质流失。这种频率90赫兹的振动很细微,加速度仅等于地球的1/3,在振动的同时宇航员还能进行其他工作。该研究已在火鸡、绵羊以及老鼠等动物实验中取得良好效果,在第二期的振动临床治疗中,研究成果也在对60名绝经妇女的实验中得以证实,但目前还未有临床推广
计划。
日常饮食中可以保持骨密度的物质
NASA的营养学家为应对宇航员骨质疏松的问题,也发现了一些食物对人体保持骨密度有作用,并且在我们日常生活中随手可得,其中一个就是深海鱼类。NASA营养学家斯科特·史密斯和他的同事通过对卧床病人模拟实验,发现一些鱼中含有的ω-3脂肪酸可以帮助遏制骨质流失;而来自法国科学家在微重力环境中给老鼠做不同剂量的药剂实验,发现红酒中含有的化合物白藜芦醇可以帮助老鼠抵御骨质疏松和肌肉萎缩。科学家认为,这种红酒里的化合物同样对宇航员有效果,科学家建议通过定期给宇航员注射一定剂量的白藜芦醇来预防骨质疏松。
器械研究—“尿液循环机”
但是,由于一些片面的宣传及对骨质疏松症的一知半解,在防治中出现了不少认识上的误区,以致影响防治效果。
误区一:骨质疏松就是缺钙。只要补钙就行了
世界卫生组织指出:钙剂是治疗骨质疏松症的膳食补充剂,单独补充钙并不能收到良好效果,因为骨质疏松症的发生是很多因素共同作用的结果。
骨质疏松症是指骨骼的有机基质和其中的钙盐向外流失,致使骨量减少,骨骼变得疏松,脆性增加,不再有能力承受日常活动所产生的身体负荷。由于骨丢失呈全身性,所以患者身上任何部位的骨骼都较易发生骨折。在绝经后妇女患者中,较容易发生脊柱部位和手腕上方的骨折。而在老年患者中,髋部是最为常见的骨折部位。
治疗骨质疏松症预防骨折,并不是单纯补钙就能完成的。防治骨质疏松症一般需要几个方面同时进行:
1 富含钙的均衡饮食。
2 多晒太阳和适当的体育锻炼。
3 药物治疗。
目前防治该症的药物主要为抑制骨吸收的药物,如阿仑磷酸钠、雌激素、降钙素等,同时还建议补充足量的钙和维生素D。
误区二:补钙就是吃钙片
一些患者看骨质疏松症门诊,常认为就是去开钙片吃,事实并非如此简单。补钙应尽可能通过膳食来达到,含钙比较丰富的食物有奶类、鱼类、肉类、豆类及一些海产品等。许多人还误认为动物骨头汤是补钙的首选佳品,其实,1千克排骨加1千克水,用高压锅烧1小时,骨头汤里其实只有10毫克钙,其余大部分为脂肪。而1毫升牛奶中就含有1毫克钙,含钙量远远高于骨头汤。此外。吃得太咸也可能造成钙质流失。膳食中如果钙摄入不足。应改变膳食结构,进食富含钙的食物,避免偏食。卫生部不久前发表的《中国居民营养与健康状况调查》中指出:全国城乡平均每天钙摄入量为391毫克,相当于推荐剂量的41%。因此。每天需要补钙600毫克左右,膳食中摄入钙的不足部分则由钙剂补充。
误区三:骨折与骨质疏松无关
统计数字表明。在60岁-70岁的女性中大约1/3患有骨质疏松症,80岁以上则增加到2/3。其中,大多数患者都因绝经后没有及时得到治疗或骨折后没有采取预防措施所致。