时间：2023-08-20 14:59:03
导语：在化学工程和化学工艺的区别的撰写旅程中，学习并吸收他人佳作的精髓是一条宝贵的路径，好期刊汇集了九篇优秀范文，愿这些内容能够启发您的创作灵感，引领您探索更多的创作可能。
一、“以学为主”的多样化课堂教学
龚克指出,[5]大学教育区别于基础教育的标志之一,应是从以教为主转变为以学为主。改进以“管灌”为主的培养模式,激发学生的主动求知欲是真正提高教育质量的关键。在化学反应工程课程的双语教学中,我们也在逐渐转变观念,采用多种多样的课堂教学方法,改变完全以教师为中心的讲授式教学为多种教学方法并用,以提高学生学习的主动性为目的,着力提高课堂教学效果。下面拟对主要采用的几种教学方法进行介绍。
1•讲授式教学:即教师系统地向学生传授科学知识。由于本课程采用双语教学,学生在学习中往往花费较大精力在理解语言、语法上,反而忽视了课程知识,导致学习效果不够理想。[6]针对这一问题,我们在教学中改变传统的灌输式教学,采用多种形象、生动的手段,如大量的图示、动画,以图文并茂的方式进行讲解,避开学生在语言方面的障碍,使其注意力转移到课程知识的学习,引导学生不要过多关注语言、语法,强调英语语言以“用”为目的,提高学生对知识的接受效果。课堂上经常设问,激发学生克服语言障碍从课本中寻找答案的兴趣。教学中重视双语应用实效,根据学生接受知识的程度,逐渐提高英文讲授和表述的比例;鼓励学生多运用英文,从看例题、做习题开始,到逐渐习惯用英文写作业和考试答卷。
2•互动式教学:即授课过程中教学双方经常进行交流互动。例如在教学中,教师提供工业反应器范例,由学生自行发现反应器的设计特点并主动质疑,然后全班讨论或小组讨论,继而选出学生代表,用英语表达自己对该反应器设计特点的认识和分析原理,最后教师作总结或纠正要点。教师经常选出教材中较为生动的典型章节或例题,提出问题,由学生自行阅读课本,让学生带着兴趣学习,引导学生猜读不熟悉的单词;以学习课程知识为重点,让学生自行讨论阅读的内容,最后教师强调这部分内容中的关键概念和原理。每次课结束,教师都布置任务给学生,要求学生总结本次课程的内容。下次课上首先抽出几位同学对前一次课的内容进行提纲挈领的回顾,由此督促学生课下自主复习,及时回顾,保证知识的连贯性,达到温故而知新的目的。这些互动式教学方法促使学生自主阅读教材,并运用英语语言表达自己对课程内容认知,取得了很好的教学效果。
3•感知式教学:教学中利用各种方式让学生直接感知实际的反应器。我们认为,仅给学生讲授理论知识,往往很难达到预想的效果,而直接感知对化学反应工程教学具有非常重要的作用。由于反应器是化工工艺过程的核心设备,我校有大量的科研力量投入在反应器设计中,已开发的反应器包括催化裂化、催化裂解两段提升管反应器及渣油加氢裂化悬浮床反应器等。此外,各科研组用于科学研究的反应器多种多样,如固定床反应器、流化床反应器、釜式反应器等。在教学过程中,课程组教师创造各种条件,让学生进入实验室参观实际反应装置,不能参观实物的,则以生动的照片、图片来展示,将反应器的特点直观地展示给学生,让学生将抽象的理论与实物建立起联系,显著提高教学的实效。
4•训练式教学:即教学注重学生对所学知识的反复实际训练。目前推进的“卓越工程师培养计划”中,很注重培养学生的工程设计能力,在化学工程与工艺专业随后的课程中有专门培养工程设计能力的化工设计课程,其中不可避免地涉及化学反应器的设计。由此,在课堂教学中,我们除了让学生就每个知识点进行反复训练,还设计题目,让学生就多个知识点甚至整个知识体系进行训练;并设法找到工业实际反应器的数据,例如石油化工过程中涉及的油品催化裂化流化床反应器、乙苯脱氢制苯乙烯固定床反应器、邻二甲苯制苯酐反应器等,让学生身临其境地进行反应器计算或设计的训练。在教学中,针对具体的教学内容,我们分别采用不同的教学方法,激励学生充分发挥主动性,并尽力使课程理论与工程实际相结合,取得了较为满意的教学效果。
二、理论教学与实践教学充分融合
近年来由于校院两级投入的加大,我们的实验和实践教学条件取得了较大的发展。化学反应工程课程组教师,充分抓住各实践教学环节的机会,将本课程中的理论融入实践教学之中。
目前,针对本课程所设置的教学实验有五个,包括:多釜串联反应器停留时间分布测定实验、固定床及流化床的流动特性实验、管式反应器内的烃类裂解反应实验、苯酐合成反应过程实验以及乙苯脱氢制苯乙烯实验,以强化学生对非理想流动、流体流动示踪方法、停留时间分布、实际反应器形式以及转化率、选择性、反应器换热方式等的认识。这些教学实验,为本课程的实践性教学提供了良好的支撑。进行相关实验时,我们进一步强化学生所学的理论知识,重温重要的概念,使学生在实验过程中切实认识真正的反应器,并运用所学理论知识进行反应器的操控和数据的处理。
我校拥有良好的实践和实习教学条件。化学工程与工艺专业的学生均要经历认识实习和生产实习等实践环节。化学反应工程课程组教师充分利用这些实践环节,引导学生把课程的相关理论知识与现场实践相结合。例如在实习中,我们给学生下达任务,了解相关工业反应器的形式,认识其特点,了解其中所发生反应的类型和特点,调研并取得反应器进出物料组成和流量数据,以此进行物料衡算,计算目的产物的收率、选择性等,使学生对反应工程所学内容有一个回顾,体会到本门课程所学知识在实际工作中的作用,激发学习兴趣,实现理论与工程实际的紧密结合。
我校专为化工专业建成了一个仿真计算实验室,安装了常减压、催化裂化、加氢精制等典型的炼油装置仿真软件。在配合实习教学的同时,它们可以进一步深化学生对化工反应器的认识。仿真实验室还安装了化工设计模拟软件,为化工设计实践提供了良好条件。承担化学反应工程课程的教师,也参与化工设计实践的指导,从中进一步强化有关反应器设计理论的应用,使抽象的理论体现于具体的工程设计中,让学生体会到学有所用。很多学生在化工设计总结中感慨地表示:以前学了那么多理论,不知道有什么用,通过化工设计,又将以前的理论知识回顾了一遍,设计出一套实际的装置,收获很大,很有成就感!目前,我国推进的“卓越工程师培养计划”注重提升学生的工程实践能力和创新能力,[5]本课程理论教学与实践教学充分融合的教学方案无疑正好吻合了“卓越工程师培养计划”的总体思路,也是我们进一步努力的方向。
三、教学与科研相结合
科研在高等教育中具有十分重要的地位,要培养创新型人才,建设一支合格的教师队伍,必须把科学研究作为提高教师素质的关键环节。教学工作是教师的天职,而科研对教师学术水平的提高有着积极的促进作用。国内外经验证明,没有高质量的科学研究,就不可能建立一支高水平的师资队伍。没有高水平的师资队伍,同样也不可能有高水平的教学质量和科学研究。科研是提高教师综合素质和教学能力的第一促进力。
我校化学反应工程课程组教师均具有较强的科研背景,在炼油工艺和催化领域取得了大量的研究成果,掌握着该领域的最新进展,所承担的科研任务大多与化学反应工程课程知识有着紧密的联系。例如,催化裂化两段提升管反应器就是利用化学反应工程的知识所开发出的新型反应器。已开发的多产丙烯(TMP)技术的中心环节也与非均相催化反应动力学和反应器设计直接相关。教师在科学研究中进行自我完善与发展,通过科研工作促进自我知识结构的更新、知识体系的充实、对知识前沿的把握和对学科知识的理解,为教学内容和教学方法的改革奠定了“能动性”基础。
有深厚的科研背景,可以保证教师授课中知识传授的准确性与知识重点的掌握,同时教学中教师会自然而然地把科研中获取的生动案例结合进来,实现将科研成果向教学内容的转化。将科研成果融入课堂教学,一方面能有力促使学生掌握较宽的化学反应工程基础知识,学习化学反应工程的研究方法与思路,了解化学反应工程最新进展及发展方向,另一方面也激励学生提高创新思维的能力,加强工程观点、提高分析工程问题和解决工程问题的能力。以下即是科研成果向教学转化的两个实例:
实例1,利用两段提升管催化裂化技术的科研成果,课上给学生讲授两段提升管反应器的设计思路,从反应动力学特性、反应器流动特性等多角度进行案例剖析讲解,使学生在理解理论知识的同时,接触到工业实际反应器设计案例,抓住学生的兴趣点,大大提高教学效果。
实例2,我们利用科研中对反应器流动行为示踪研究的经验,生动形象地将非常抽象、难懂的非理想流动现象和概念介绍给学生,并利用图片、动画给学生演示非理想流动示踪研究的过程,使学生产生浓厚的学习兴趣。
教师们在科研工作中积淀的经典案例和对学科前沿的把握,使学生感同身受地体会到知识的力量,增强了对工程技术科学的崇尚意识,有效地激发了探索和研究的热情。
【摘要】 氢化可的松是哺乳动物主要的肾上腺皮质激素类药物和重要的甾体药物合成的中间体。本文简要综述了其全化学合成、半合成法及全生物合成方法、路径的国内、外现状及相关进展情况，并对其发展方向进行了评述和展望。
【关键词】 氢化可的松； 甾体药物； 化学合成； 半合成法； 生物合成
ABSTRACT Hydrocortisone is the major glucocorticoid and an important intermediate in steroid drug synthesis. The main synthetic approaches and progresses including total chemical synthesis， semi-synthesis and whole-cell bioconversion for hydrocortisone manufacture in domestic and other countries were briefly reviewed. Prospective and evaluation of hydrocortisone synthesis were also discussed.
KEY WORDS Hydrocortisone; Steroid agents; Chemical synthesis; Semi-synthesis; biosynthesis
氢化可的松(hydrocortisone，HC)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，其结构式如图1所示。目前中国、英、美、日、法等国及欧洲药典均有收载。5体HC是哺乳动物肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素，其药理作用是通过弥散作用于靶细胞，与其受体相结合，形成类固醇-受体复合物，激活的类固醇-受体复合物作为基因转录的激活因子，以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合，调控基因转录， 增加mRNA的生成， 并以此为模板合成相应的
图1
氢化可的松结构示意图蛋白，这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应;HC能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等［1～4］。HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。1948年，美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效。因发现可的松和HC的药理作用，Hench、Reichstein和Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖，并从此掀起了开发皮质激素的。Wendler等用化学法合成了HC，但由于步骤多、收率低，导致药品价格昂贵而难以工业化。此后，人们开始把目光转向生物转化方法。Fieser首先采用微生物转化方法使HC工业化生产成为可能［5］。为提高转化率和收率，国内外研究人员做出了不懈努力，并取得较大进展。
1 化学合成法制HC
Woodward报道的HC全化学合成法近40步合成步骤［6］，以4-甲氧基-2-甲基苯醌作起始原料，经20步合成了第一个全合成的非芳香类固醇dl-Δ9(11)，16-双脱氢-20-去甲孕酮，后转化成甲基dl-3-酮-Δ4，9(11)，16-三烯胆酸，甾体骨架中A、C和D环具有对应的活性位，三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三酮别胆烷，然后用三价的铬酸对11位氧化，经一系列转化得HC。但向C11-氧代氢化茚满的C-17位引入HC侧链是很困难的。烯基溴化镁可在C-11β位具有高的立体选择性［7］。报道的18步合成可的松［8］，该方法由环己烯衍生物开始经11步反应合成17-异丙烯基茚满酮，再据Stork方法经7步反应合成可的松，Oliveto将HC醋酸酯转化成它的3，20-二肟，二腙和缩二氨基脲，再通过钾硼氢，硝酸作用脱去缩氨基脲得HC［9］。Minagawa等［10］向2，3-二氢茚中间体同时引进11-氧代基团和可的松侧链，可使合成步骤大大缩短，但化学合成法步骤多，总收率低。
2 半合成法制HC
2.1 HC半合成法简介
因全化学法合成HC价格昂贵，目前生产几乎都采用含甾体母核的生物质作原料的半合成法。甾体药物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物，如从薯芋科植物穿地龙、黄姜、黄独等植物根茎萃取的薯芋皂素；从丝竺属植物剑麻萃取的剑麻皂素等。比较薯芋皂素(图2)与HC(图1)的化学结构可知，必须去掉薯芋皂素中的E、F环。薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，即能获得理想的HC关键中间体——双烯醇酮醋酸酯。在此过程中，除将C3羟基转化为酮基，C5、C6双键位移至C4、C5位外，还需要引入三个特定的羟基。这些羟基的转化和引入，有的较易进行，如C3的羟基经氧化可直接得到酮基，与此同时还伴有5双键的转位。C21位上有活性氢原子，可通过卤代之后，再转化为羟基；利用双键的存在，可经过氧化反应转化为C17羟基，并且由于X环的立体效应使C17羟基恰好为α-构型。在HC半合成路线中，关键一步是C-11β羟基的引入。由于在C-11位周围没有活性功能基团的影响，常规化学法很难氧化非活泼碳氢键，而生物催化法却能对它立体选择性氧化。有效的菌种是黑根霉和犁头霉。前者可专一性的在C-11位引入α-羟基，引入构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮得醋酸可的松，再用钾硼氢对其进行不对称还原，得C-11位β-羟基物，即HC；犁头霉却能在化合物S的C-11位上直接引入β-羟基，后者就缩短了合成HC的工艺路线［11］。图2
薯芋皂素结构示意图
这两种合成方法都是以薯芋皂素为起始原料，经双烯醇酮酸酯环氧化后，再经Oppenauer氧化得环氧黄体酮。区别是在由环氧黄体酮出发后的不同合成路径。梨头霉法是由环氧黄体酮先上溴开环、氢解除溴上碘置换得醋酸化合物，再经梨头霉氧化直接引入C11位上β-OH得HC。黑根霉法是先在C11位上引入-OH后，经用铬酐铬酸氧化C11位α-OH为酮基，再上溴开环，用Raney镍氢消除溴，上碘置换得醋酸可的松，而后以缩氨脲保护C11、C20位上的酮基，用钾硼氢还原C11位上酮基使成为β-OH，脱去C11、C20位上的保护基和水解C21位上的乙酰基后得到HC。
梨头霉能在去氧氢化可的松(R5)C11位直接引入β-OH，缩短了合成HC的工艺路线。目前国内生产HC的菌种主要是蓝色犁头霉，但由于蓝色犁头霉氧化专一性低，HC的收率受到限制。国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产，国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产HC也有相关研究，但工业化生产较少。一般说来，新月弯孢霉对底物去氧氢化可的松醋酸酯(RSA)具有较低的脱乙酰活性，而犁头霉AS3．65却对RSA呈现较高的脱乙酰活性。
生物转化法大大简化了HC的合成路径，成本也大幅度降低。为提高转化率和收率，研究人员做出了重大努力，取得了较大进展。
半合成方法中其它不同中间原料的主要合成途径见图3［10，12～17］。上述五种合成方法中以D方法最为简洁，但新月弯孢霉的转化率不高。如果以乙酸化合物为底物经新月弯孢霉转化，虽可在C11-β位引入-OH得到HC，但同时会产生14α-OH副产物。如果改用17α-乙酸化合物为底物，其立体阻碍效应可抑制14α-OH副产物的产生，HC产率可提高到70%左右。德国Schering公司将将乙酸化合物乙酰化得3β，17α，21-三乙酸酯化合物，经黄杆菌转化得17α-乙酸化合物，再经新月弯孢霉转化得11β-OH化合物S-17α-乙酸酯，将其溶解于甲醇，加NaOH使17α-乙酸酯水解即得HC，产率70%［18］，过程如图4所示。
2.2 提高HC半合成收率及转化率的途径
国内利用微生物进行生物转化生产甾体药物，可将微生物胞内酶引入反应体系，利用微生物全细胞对底物进行生物转化。而在实际生产中，甾体化合物在水溶液中溶解度很低，一般溶解度范围在10-5～10-6mol/L，而微生物体内的11β-羟化酶位于水相中，又是一种胞内酶，底物需要透过细胞膜进入细胞才能进行转化反应，甾体底物与生物酶的接触十分困难。而利用“变压生物转化技术”［19］，根据微生物本身特性，通过在生物反应的一定阶段施加温和压力，以破坏底物RSA晶体结构，显著改善其在水相中的溶解性，增加生产菌株的细胞膜通透性，可促进底物与胞内酶的结合，使蓝色犁头霉HC转化率提高15%。
杨顺楷等［20］采用超声法制备底物去氧氢化可的松(RS)-β-环糊精包合物，可提高甾体生物转化的底物投料浓度50%。若采用连续两批次生物转化生产HC，也可提高底物浓度和HC的转化率。以新月弯孢霉的Ⅱ级培养18h的活菌丝为C11β位羟化催化剂［21］，结合液相提取及菌丝淘析处理的方法，该工艺底物转化率可维持在65%以上，HC的收率可达60%。此外可分离回收未转化的高价值的甾体底物RS。
蓝色犁头霉的二级发酵培养工艺，分离出菌丝物在液相悬浮介质中对RS底物进行C11β-羟基化，在底物浓度相同的情况下，与直接发酵氧化(一步转化法)比较，氧化(C11β-羟基化)速度提高1～2倍，缩短了发酵周期；RS的投料浓度也比直接发酵氧化提高了1.2～1.3倍，间接提高了转化率［20，22］。
对于微生物转化合成HC的方法，为了提高产率和转化率，国内、外都进行了不懈的努力。发展药物合成中一步分离的发酵工艺可使整个工艺简化。从RS开始合成去氢HC，需要连续两步微生物转化反应。若对每步反应的产物进行提取、分离，势必造成人力、物力和时间的浪费。若：①采用两种微生物分别培养后转化，Mazumder［23］成功地采用两种不同的固定化微生物，连续转化RS得到了去氢HC；②两种微生物分别培养后混合转化，Shull用培养好的草分枝杆菌(Mycobaccerium phlei)菌液稀释新月弯孢霉混合，经一步转化使RS变成去氢HC；③两种微生物混合培养与转化也能使整个工艺简化［24］。另外药物合成需要与反应器设计、分离纯化、过程强化等化学工程技术更加紧密地合作才能取得更大的效果。
2.3 减少副产物产生的方法
减少副产物的生成也是提高HC转化率的重要方面。HC黑根霉和犁头霉半合成工艺中最大的副产物是表氢化可的松，即C11α-羟基化合物。它是没有生理活性的副产物。对合成甾体糖皮质激素来说，由于11β-OH是抗炎药物必须的基团，最重要的微生物转化是羟化反应。Hayano将C-11-α和C-12-α位的氢用3H所取代的孕甾-3，20-二酮作为底物，用黑根霉进行羟化来进行研究，说明甾体的酶促羟化反应是羟基位置上的氢被直接取代，即羟基取代的立体构型是由氢原子原来所占的空间位置决定的。11-β-羟化其上羟基的立置是竖直的，由于10，13角甲基的存在，11-β-竖键羟基的立体阻碍比11-α-横键羟基位阻为大，造成11-β-羟化比11-α-羟化收率低，且副产物较多。表氢可的松可转化为可的松或其它甾体，如氟氢可的松等加以利用，以减少原料的浪费。
王敏等［25］通过采用细胞通透剂二甲基亚砜和丙二醇来提高HC转化的立体选择性，其中二甲基亚砜能使β/α值提高5%，丙二醇能使β/α值提高9%。他们在开展犁头霉对RSA的羟基化研究中，选择洗涤菌丝悬浮在柠檬酸缓冲液中有利于C11β-羟基化，指出无论是犁头霉或新月弯孢霉在C11β-羟基化反应中，洗涤菌丝可提高羟化酶的专一性，减少异构体副产物的形成［26］。
波兰学者Sedlaczek等在新月弯孢霉对RS的C11β-羟基化过程消除副产物方面取得了引人注目的进展［27］。通过理性了解真菌的系统生物学知识，借助传统的诱变选育技术，对新月弯孢霉菌丝细胞的原生质体(有完整核型)用化学诱变剂NTG处理，分离选育出对甾体RS的C11β-羟基化稳定型的突变株，可显著降低副产物量的65%，获得产率较亲株高28.5%。
Modilnisky等在开展蓝色犁头霉(TieghemeUa orchidis)对RSA生物转化生产HC的实验研究中，将培养基中的葡萄糖用蔗糖或淀粉替代，结果并没有造成C11α-和C11β-羟化甾体产物数量比例的改变，但却呈现了利用蔗糖作碳源的试验组转化速度较淀粉组快1.5倍，较利用葡萄糖组快2倍的试验结果。放大试验中，在不超过10～14h转化期间内，生成产物HC的数量比例达到55%～60%。值得指出的是该RSA的底物质量浓度较低(0.5g/L)，实际应用价值有限［28］。
若以RS-17α，21-二醋酸酯为底物代替常规的去氧氢化可的松醋酸酯(RSA)，实验转化结果中副产物14α-羟基-RS的生成量明显减少［29］。这是因为在甾体分子C14-位附近的α面当引入较大的取代基，如17α醋酸酯，可造成14α-位的立体障碍，抑制14α-羟基化活性，提高11β-羟基化物的收率。荷兰Gist公司采用化合物RS-17α-醋酸酯为底物，获得了高收率的HC及HC17α-醋酸酯的混合物，后者易水解为HC。
3 全生物合成HC
动物体内能合成三类重要的类固醇：糖皮质激素(如HC)、盐皮质激素和性激素。在动物肾上腺皮质内，由线粒体侧链分裂胆固醇，使之转化成孕烯醇酮，在内质网(sER)和线粒体中脱氢成黄体酮，再经过细胞色素P450酶的17α羟化、皮质脱氧、11β羟化三步酶促反应，最终在线粒体中转化为HC；也可用植物Δ7还原酶修饰麦角固醇主体利用简单碳源转化成孕烯醇酮(图5)［30］。
Dumas等报道，酵母本身并不合成胆固醇，也不从外界吸收固醇类。它需要以简单的含碳化合物，如乙醇和葡萄糖为原料，通过7还原酶合成类似于胆固醇的物质，麦角固醇，然后模仿肾上腺合成HC［31］。这需要在酵母体内重新组建人体合成HC的整个途径，也就是将合成途径中所需的全部基因引入酵母体内，而酵母体内存在的对合成目标产物不利的基因也将被
图5
HC生物合成(A)在肾上腺皮质中，(B)在重
组酵母体系中。黑框表示在线粒体中反应，灰框表示在内质网细胞质表面反应①细胞色素P450侧链分裂酶；②P450 17α羟化酶；③3β-羟基脱氢异构酶；④P450 21-羟化酶；⑤P450 11β-羟化酶；⑥Δ7还原酶除去［32］。
酵母合成HC是在一种高专一化的酶，即细胞色素P450单(加)氧酶催化下进行的。细胞色素P450系列酶是一个亚铁血红素蛋白大家族，主要应用在药物代谢和类固醇、油脂、维生素及天然产品的合成中。他们在不活泼C-H键中插入氧原子方面有显著作用，但他们的应用受限于底物的敏感性、低活性、不稳定性及需要辅因子。人们通过不同的途径，如变异、化学修饰、条件工程及固定化希望有效攻破这些难题［33］。
2003年，法国、德国学者和企业界合作［31］，首次全生物合成了HC。该重组人源化酵母工程设计制备13个工程基因并表达在单个酵母体中，其中9个基因由外源机体哺乳动物及植物提供。构建成功的这一酵母工程菌，它能表达1个植物酶基因，引入8个相关哺乳蛋白酶，需优化两个线粒体系统，敲除4个产生副反应基因，使得原本仅产生麦角甾醇的酵母菌能利用简单碳源乙醇，糖等制得HC。这项研究成功解决了①CYP11A1底物的自生产；②线粒体P450及相关载体的靶目标；③人工生物合成的新陈代谢平衡；④将中间产物转化为代谢终产物的副反应的识别和防止；⑤对酵母有毒害作用的中间产物识别等难题。识别出两个主要的副反应是：由ATF2的基因产物催化的孕烯醇酮的酯化和由GCY1和YPR1基因产物共同催化的17α-羟基孕酮的20-酮的减少。可通过使这两种酵母基因失活减少副反应的产生。研究结果可使HC占所有类固醇产物的70%，理想情况下副产物仅有11-脱氧皮质醇和皮质酮。该方法简洁，有望成为HC生产的新途径。
4 结语
综上所述，目前甾体微生物转化中受到人们关注的领域有［23，30～33］：①将微生物基因工程的概念应用于甾体微生物转化，发展整体生物催化；②发展酶催化，通过修饰和固定化以提高选择性、稳定性、利于它们的协同催化及循环利用；③提高水不溶性底物的溶解度或提高酶和细胞在有机相中的生物活性及稳定性；④发展酶的在线再生和循环催化、有用物连续回收，更好地利用作为工业废料的甾醇化合物以生产有用的甾体化合物中间体；⑤修饰培养基、产物连续采出以提高收率和产量。人们希望在控制微生物转化方面能进一步发展，以进一步降低成本。
我国是甾体激素药物的生产大国，其中HC又是产量很大的品种。但是HC的微生物转化收率与国外先进水平存在一定差距，故在对发酵工艺条件改进的同时，需要进一步加强对HC基因工程和代谢组学的研究、开发全生物合成新工艺，加速新菌种引进及菌种改良，以提高其选择性、耐受性和转化率；另一方面药物合成需要与反应器设计、分离纯化、过程强化等化学工程技术更加紧密合作，尽快建立起多药源、快速量产的柔性制药工程体系，使我国早日成为具有循环经济特点的甾体药物生产强国。
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关键词：学科文化；中学化学教学；育人功能
文章编号：1005–6629（2013）10–0010–04 中图分类号：G633.8 文献标识码：B
学科文化是在学科的发展过程中形成的独特知识体系、学科价值体系、语言系统与行为习惯等方面的总和，它在理想人格塑造、价值取向引导、思维方式养成与行为方式导向各维度上对学生的发展具有极其重要的教育影响力。承担着学科文化传承任务的相应课程，既是学科知识的载体，也是学科文化的载体。从学科文化视角研究和探索中学化学学科的育人功能，能够丰富和发展中学化学课程的教育价值，更多地体现出对人的一种训练和培养，使中学化学学科教育真正为提升学生的科学精神和人文素养服务。
1 化学学科文化的构成
化学是自然科学中的一个分支，在科学技术和社会生活的方方面面正起着越来越大的作用。化学科学成果的应用，极大地促进了社会生产力的发展，成为人类进步的标志。化学发展成为自然科学的重要学科之一，经历了古代化学时期、近代化学时期和现代化学时期3个阶段。今天化学已发展到拥有无机化学、有机化学、分析化学、物理化学、高分子化学与化学工程学等几大分支，并由此衍生出了许多新兴的交叉学科。
化学学科文化是指在化学学科发展的过程中，创造和形成的化学学科理论体系，所具有的思想、方法、概念、定律，所采用的语言符号、价值标准、科学和人文精神、文化产品，以及教学和行为习惯的总和[1]。而化学学科知识、价值、思维、语言、教学和行为习惯等是化学学科文化的核心要素[2～4]。
1.1 化学知识和价值观点
化学学科知识与化学学科文化之间具有密切的联系。一方面，化学学科知识的发展是化学学科文化产生的基础和存在的依据，并丰富了化学学科文化。如人类对原子结构的认识，经历了道尔顿实心模型、汤姆逊糕枣模型、卢瑟福行星模型、玻尔模型和量子力学模型等，在其发展过程中不但发展了原子结构的知识和理论，其“依据事实-提出假设-抽象建模-实验验证”的研究思想和方法也丰富了化学学科文化；人类对酸碱的认识经历了朴素酸碱概念、酸碱电离理论、酸碱溶剂理论、酸碱质子理论、酸碱电子理论和软硬酸碱理论等发展过程，丰富了“坚韧不拔、不断求索”的化学学科精神。另一方面，化学学科文化是维系学科学术共同体的基石，也是化学学科知识发展的内在动力。学科共同体成员坚信化学学科是造福人类的，追求人与自然、社会和谐发展的价值取向，遵循化学学科研究的行为规范，以伟大的化学家为榜样，不断探索化学科学的真谛，使化学学科知识得以丰富和发展。如新元素的发现、稀有气体化合物的合成等，正是化学科学方法得以科学应用所取得的成果。
从哲学意义上说，学科价值是指学科对人类的有用性。这种学科的有用性包括了理论与实践上的有用性，个体与社会层面上的有用性等等，不同的学科有用性反映了不同的学科价值，形成学科之间区别的重要标志。化学是理论和实验结合、基础和创新并重的学科。化学学科的价值主要体现的两个方面，一是通过揭示客观事物的变化运动规律而得到价值体现，二是通过创造和识别能服务于人类社会发展的新物质而得到价值体现的。
1.2 思维方法和语言系统
学科方法实际上是学科内开展科学研究的基本方式与途径，不同的学科往往以不同的方法论指导学科内开展科学研究，形成了不同学科之间思维方式的差异。学科方法（也可以说成是学科共同体成员的思维方式）是学科文化的内核，是学科共同体所有成员特有的研究和思维方式。
化学学科研究方法主要有观察法、科学实验法、归纳法、数学方法、假说与模型等等。化学学科共同体成员习惯于根据实验事实，进行归纳概括、抽象推理的思维，习惯于从实物粒子的微观结构视角揭示物质变化本质的思维；习惯于关注环境因素对体系状态和性质影响的思维；习惯于提出假设、建构模型、实验论证的思维。
化学实验方法在化学学科方法中具有特殊的地位。化学是以实验为主要研究方法的基础科学，即使是计算化学迅速发展的今天，化学实验依然是检验化学原理和计算结构的唯一标准。正如化学教育家傅鹰先生所说，只有实验才是化学的最高法庭。
语言是文化的产物、载体和现象，是思维的物质外壳与呈现形式，是学科文化的窗口。每一学科独特的思维方式决定了其独特的语言方式或言语体系，学科共同体成员用这些专业言语体系进行学术上、思想上和情感上的交流，传递建立在学科知识和信仰体系之上的宇宙观、人生观和知识观。
化学学科在发展过程中形成和丰富了自身学科语言。化学语言主要包括文字语言、符号语言和图表语言等。普适、通用和简捷的化学语言，能将众多的物质结构、组成、变化和性质等化学事实表达出来（如化学符号CO，表达了一氧化碳分子的组成、共价键成键情况、孤对电子数目等信息）。化学学科共同体成员用化学语言表示物质的组成、结构、性能及其变化规律，化学语言是化学学科共同体成员进行化学思维、学术和思想交流不可缺少的工具和中介。
1.3 化学研究和教学行为习惯
学科研究和学科教学是学科最主要的学术活动形式，学科研究习惯和学科教学行为不但是学科文化的重要要素，更是学科文化传承和发展的基本保障。学科共同体成员的学科教学与研究习惯具有一致性，正是这种一致性保证了学科及其学科文化的延续和发展。学科共同体成员在长期的学术研究和教学过程中，学科知识和观点逐渐内化成学科成员的学识和信仰，逐渐改变着个人的人生观和价值观。伴随着学科知识的获取和传授，学科文化就在不知不觉中深深地影响着所有学科共同体成员的思想、规范、行为和习惯等，并成为他们参加社会生活的重要经验和手段。
化学教学是由教师的教和学生的学所组成的双边活动。在教师有目的、有计划、有组织的指导下，学生掌握系统的化学科学基础知识和基本技能，并在此基础上发展能力，形成一定的学科素养和社会所期望的道德品质。化学教学行为体现了化学学科前辈们进行研究和教学的行为习惯，化学教学行为能够内化为学生的行为习惯。
化学的学科特点和价值观点一定程度上决定着化学研究和教学行为习惯。化学服务于人类社会发展的价值取向，促使化学研究和教学关注化学在生产和生活中的应用；化学研究着力解决生产、生活和社会发展中的问题，化学教学关注对学生应用化学知识解决实际问题能力的培养；化学揭示客观事物本质及其规律的价值取向，要求化学研究应具有怀疑的、思辨的品质，促使化学教学教真实的化学、有用的化学，重视实验探究在化学研究和教学中的作用；而“化学是一门实验的科学”这一学科特点也同样决定了化学研究必须以实验为主要研究手段，化学教学也应引导学生进行以化学实验为主要方式的探究学习。
2 化学学科文化的育人功能
教育既是一个知识传授的过程，又是一个文化育人的过程。这就表明学科教育存在两个维度，一是知识维度，即以知识为中心，追求知识的系统性、理论体系的完备性，把对事物的认识作为主要目的的教育。二是文化维度，即以文化为中心，在知识教育基础上关注文化，使学科教育成为关注学生如何适应社会并成为全面发展的人的教育。学科文化是教育最主要的文化资源、最基本的教育内容。从文化视角研究和探索学科教育思想、方法，可以丰富、发展和完善当前的教育理论，有助于开阔教学的视野，优化师生的知识结构。
今天的化学教育已经不单纯是化学知识的教育，通过化学课程的实施，培养学生的科学素养和人文精神是化学教育的最终目标。作为中学课程结构中科学领域的一个科目的化学，既是一种科学知识体系，又是一个教育科目。这就决定了化学学科的知识体系，既必须符合科学知识本身的规律，又要符合学生的学习与认知规律，符合学校的教学规律。《普通高中化学课程标准（实验）》明确要求，要在人类文化背景下构建化学课程体系，理解化学课程的人文内涵，发挥化学课程对培养学生人文精神的重要作用；要在化学课程实施中，结合人类探索物质及其变化的历史与现代化学科学发展的趋势，引导学生形成科学的世界观；要从学生已有的经验和将要经历的社会生活实际出发，让学生认识化学与人类生活的密切关系，关注人类面临的与化学相关的社会问题，培养其社会责任感、参与意识和决策能力；要通过化学课程的实施，让学生养成务实求真、勇于创新、积极实践的科学态度。
因此，化学学科文化的育人功能是指化学学科文化主体、学科文化场域，以及包括知识理论体系、学科价值体系等在内的学科文化核心要素，对学生理想人格的塑造、价值观念的形成、思维方式与行为习惯的养成等方面施加影响的能力[5～7]。化学学科文化中的价值取向、思维方式、行为规范、语言系统等都是丰富的教育资源，对于学生的成长和发展具有重要的定向和规范作用。在中学化学课程实施中，在重视化学学科知识的教育意义的同时，关注化学学科知识背后潜藏的文化背景和价值体系的教育意义，既能引导学生思维和行为方式的养成，又能培养他们形成认识世界的科学态度与高尚理想人格，从而提高综合素质。
2.1 运用化学学科文化，塑造学生的理想人格
人格是人的内在品质结构与外部行为方式的一种相对稳定的个性综合特征。人格既是个人所独有的特质，又是个人经社会化所获得的整体，具有鲜明的时代特征。当代学生的理想人格应该包括“有理想、有信念，具有与时俱进的人生观和价值观；既具有良好的自我意识和独立能力，又具有良好的团队精神和和谐的人际关系；能积极参与社会实践，勇于开拓创新，具有强烈的社会责任感”等。学生人格的塑造事关社会的进步和发展，基础教育承载着帮助学生建构既适应时代的需求又不失学生个性特色的理想人格的任务。
徐光宪先生曾经说“化学是一门承上启下的中心学科”。他认为科学可按照它的研究对象由简单到复杂的程度分为上游、中游和下游。数学、物理学是上游，化学是中游，生命、材料、环境、能源等朝阳科学是下游。化学是中心科学，是从上游到下游的必经之地。尽管今天的化学看上去没有那些学科炫耀和光彩，却始终默默地发挥着本学科必不可少的作用。化学学科发展的终极目标是促进人类社会发展。从生产生活实践中孕育产生的化学科学，从诞生之日起就深深打上了服务于人类社会的烙印，化学学科共同体成员在化学学科中所进行的研究都是以服务于人类社会为终极目标的。化学学科不仅与人类的衣、食、住、行等方面密切相关，而且通过与相关学科的渗透、交叉与融合而产生了众多新兴的应用性更强的学科和研究领域，其成果应用极大地推动了人类社会进步和发展，并造福了人类。化学学科服务于社会发展的价值取向能够有效地塑造学生报效社会的价值观，培养学生的社会责任感和使命感。
在化学科学发展进程中，许多化学家为化学科学的发展做出了杰出的贡献，他们为科学而献身的事迹是化学学科价值的核心内容。化学家们的事迹是我们进行学科文化教育，塑造学生理想人格的重要资源，门捷列夫对元素周期表的编制、居里夫妇对放射元素镭的发现、候德榜制碱工艺的发明，无一不闪烁着为科学进步和为社会发展坚持信仰、勇于创新、不懈追求的人格力量。而化学学科所取得的每一进步，都体现着“在争论中坚持追求、在合作中取得创新、在坚守中获得成功”的特点，更能对学生进行理想人格的塑造。
2.2 运用化学学科文化，培养学生的思维方法
不同的学科中有着各自公认的观察问题、分析问题和解决问题的方式及衡量标准。学生通过学科学习，在耳濡目染中习得了该学科文化定的感知、思维和行为模式，即学会了本学科特有的观察问题、分析问题和解决问题的方式，形成了该学科特定的专业习性。学生在学科学习中形成的学科习性不仅限于专业领域之内观察问题与分析问题的方式，也会（自觉或不自觉地）影响到学生观察社会和世界的方式。
化学科学形成和发展过程中经常运用的、具有化学学科特征的化学科学研究方法是很好的培养学生思维方式的素材。化学在研究客观事物及其变化、创造和识别物质的过程中，运用观察、实验、分析比较、假说、建模、概括、归纳和抽象演绎等科学方法，推动了化学科学的发展。例如，化学对物质结构认识所经历的“归纳事实提出假设建构模型发现新的事实实验验证……”的发展模式，化学原理和理论发现（如酸碱理论的发展）经历的“归纳实验事实提出理论假设实践检验……”的发展历程，都是化学教育的重要内容。这一整套科学的学习和训练过程，使得学生在掌握学科知识的同时，不断内化形成看待问题的严谨的逻辑分析能力和思辨的实证精神。因此，在化学学习中形成和发展的科学思维方法，不仅有利于化学学习，而且更能够为学生的终身发展服务。
2.3 运用化学学科文化，规导学生的行为习惯
化学教学对学生行为习惯的养成具有重要意义。通过化学课程的教学实施，可以帮助学生了解化学科学发展的线索，了解化学基本概念和基本理论演进变革的总轮廓，并透过历史过程，认识它们的发展规律；通过化学课程的教学，能让学生更好地理解化学理论和实践的辩证关系，具体地展示化学学科发展是如何依赖于化学实验的进步，在实验的推动下发展和更新理论，新的理论又如何反过来指导和开拓新实验、新技术；通过化学课程学习，能让学生明确化学发展的动力，认识化学发展同社会生产和科学技术发展的关系；通过化学课程教学，能够让学生了解化学发展历史上有不少具有真知灼见、不畏艰难、孜孜以求、勇于创新的化学家，在曲折崎岖的科学征途上，为后人留下他们的业绩，他们高尚的思想情操，大胆的创新精神，严谨的科学态度，刻苦的治学道路，是永远值得借鉴与学习的。
化学研究的对象是分子层次的实物粒子及其聚集体，实物粒子的客观存在性决定了化学学科具有真实性的特征。教真实的化学，可以帮助学生形成讲真话、做真人的行为准则。化学坚持将化学实验作为衡量化学理论和原理的准绳，以实验为基础，让事实说话。教实验的化学，在做中学化学，可以帮助学生形成实事求是的科学态度，锲而不舍、顽强执着的科学精神。化学学科产生于社会实践，化学学科发展促进了人类物质文明，可以引导学生更加关注社会实践活动，培养学生的实干精神。而实验教学、情景教学、探究教学、问题解决教学、合作学习等化学教学方式的应用，则能更好地培养学生在学习和生活方面良好的行为习惯。
传承化学学科文化、促进学生发展的化学课程的实施，一定要构建“知识与技能”、“过程与方法”、“情感态度与价值观”相融合的化学课程目标体系；一定要重视化学方法教育，重视化学实验教学，重视化学服务于人类社会发展的教育；一定要强化科学探究意识，促进学习方式的转变，引导学生像科学家那样进行探究学习；一定要帮助学生认识化学与人类生活的密切关系，关注人类面临的与化学相关的社会问题，培养学生应用化学知识解决实际问题的能力；一定要理解化学课程的人文内涵，发挥化学课程对培养学生人文精神和科学素养的重要作用。
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