时间：2023-09-07 17:40:08
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【关键词】 急性软组织损伤;中医药研究;文献综述
软组织损伤是骨伤科最常见的疾患，在劳动、运动及日常生活中经常发生。所谓软组织损伤就是人体的皮肤、皮下组织、肌肉、肌腱、筋膜、韧带、关节囊和神经、血管等受到暴力撞击，强力扭转，牵拉压迫等所引起的损伤，但无骨折、脱位。中医认为软组织损伤的本质是血瘀，损伤之后脉络破损，血离经而成瘀，瘀而化热，故治则以活血化瘀、清热凉血为主。现代医学研究证实:软组织损伤主要是受损组织的炎症反应，血管活性物质和组织胺等炎性介质的释放增加和酸性产物的积聚，使损伤局部发生一系列微循环变化，毛细血管通透性增加，血管张力下降，血流缓慢甚至淤滞，从而加重炎症病变。由于人们生活节奏的加快，软组织损伤的患者数量也在不断增多，人们对软组织损伤的研究也在不断加深，现将近几年有关软组织损伤的实验研究进展综述如下。
1 动物模型的建立
1．1 血肿、瘀斑动物模型的建立
庄洪等[1]对大鼠麻醉后，行心脏穿刺取新鲜血液0.12 mL，立即注射于跖底部，形成足跖底部血肿，不同时间观测血肿厚度及血肿消退后瘀斑残留情况。王丽新等[2]则对大鼠麻醉后采用毛细玻管眼眶后静脉丛取新鲜血0.12 mL形成足跖底部血肿造模。丁铭等[3]用老虎钳钳夹豚鼠背部脱毛区致皮下出血，每日观察瘀斑面积，建立模型。
1．2 软组织损伤模型
朱利敏等[4]采用重锤坠落法制备软组织损伤兔模型，并进行肉眼观察、病理学检查和肌组织pH值测定。结果表明，该模型的软组织炎症反应与人软组织损伤临床表现相吻合。王丽新等[2]采用自制打击器(接触面积0.8 cm2，高度35 cm，质量160 g)在大鼠小腿中部外侧连续打击3次，造成局部急性软组织损伤模型，若合并骨折者予以剔除。苏培基等[5]对大鼠右腿去毛，固定在鼠板上，将0.5 kg重的铁块自20 cm 高处自由落在大鼠右大腿上，制作出红、肿可具有创面但无骨折的软组织损伤动物模型。
1．3 髌下脂肪垫损伤动物模型
毕胜等[6]对兔损伤组应用水囊在膝关节前方压迫髌下脂肪垫，对所压迫的膝关节进行屈伸运动，可见脂肪垫内小血管扩张、血管内充血及小片状出血;脂肪间质水肿，淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞和巨噬细胞浸润;可见脂肪垫表面滑膜细胞增生及滑膜绒毛状增生。这说明该动物模型的脂肪垫及滑膜符合急性挤压伤的表现。
2 实验检测的指标
2．1 急性软组织损伤动物模型炎性介质的检测
邱桐等[7，9-10]通过实验测定动物局部组织组胺、前列腺素E2(PGE2)、白细胞介素-1β（IL|1β）含量，来说明踝舒能显著降低家兔急性软组织损伤后受伤局部组胺、PGE2、IL|1β含量(P
2．2 损伤组织基因及蛋白表达的检测
罗毅文等[11]通过实验研究得出复方西红花膏能通过调节bFGF mRNA水平，直接刺激成纤维细胞及细胞外基质的蛋白合成，形成胶原纤维。并与相应的受体结合，诱导内皮细胞的迁移，促进毛细血管的增生，形成纤维细胞。董莉等[12]通过动物实验发现生肌化瘀方能够促进创面修复，其可能的作用机理是通过调节Ⅰ、Ⅲ型胶原的比值来调控Ⅰ、Ⅲ型胶原代谢。陈忆九等[13]研究成年大鼠、新生幼鼠纤维连接蛋白剪接异型体EⅢA、EⅢB体内分布及皮肤切创、挫伤后表达情况， 发现EⅢA+可作为皮肤损伤研究的敏感指标。刘宁国等[14]对不同损伤时间大鼠皮肤切创Fos的表达研究发现，伤后10 min表达量开始增高，伤后3 h达高峰，以后又逐渐降低，至损伤1 d后，表达量与正常组无统计意义，认为Fos为皮肤伤后的敏感指标，但需结合其他指标综合评价。黄晓春等[15-16]对大鼠腓肠肌钝击伤的模型，通过火箭免疫电泳测定血浆FN(Fibronection)含量及组织纤维连接蛋白，发现创伤后血浆FN急剧下降后迅速反弹，随后恢复非常缓慢， 纤维连接蛋白阳性区主要分布于变性、坏死区域和小血管周围，得出创伤能导致血浆FN水平低下，软组织创伤修复过程中组织纤维连接蛋白主要来源于血浆纤维连接蛋白的沉积，而后期则有一部分来自成纤维细胞的合成。
2．3胆红素、肌红蛋白的检测
李戈等[17]对不同面积软组织挫伤后大鼠血中胆红素和肌红蛋白改变的观察后发现，随着面积的增大血中胆红素和肌红蛋白也在增加。
2.4血清中微量元素的检测
杨莽等[18]通过对不同创伤程度的大鼠血清微量元素含量变化的观察，发现创伤可引起血清Zn、Fe、Cu含量的变化，且Zn、Cu含量变化与创伤程度有一定相关性。
3 剂型
3.1 颗粒剂
杜志谦等[19]发现筋骨痛消颗粒能够显著改善大鼠软组织损伤模型伤肢肿胀程度，减轻肌肉组织瘀血、肿胀及炎性细胞浸润，显著抑制血小板聚集及改善全血黏度。从而得出筋骨痛消颗粒有明显的抗炎、镇痛、抗软组织损伤、活血化瘀作用。
3.2 胶囊
宛蕾等[20]采用家兔、大鼠、小鼠实验得出复方龙掌胶囊可使家兔软组织挫伤部位肌组织变性坏死减轻;抑制大鼠足跖肿胀和小鼠腹腔毛细血管通透性增高;提高小鼠痛阈值;能明显降低血瘀证大鼠全血黏度、血浆黏度、还原黏度及红细胞压积，使血沉减慢。
3.3 药液
刘忠何等[21]对家兔外伤后所造成软组织损伤在肉眼、组织学观察及pH值方面的观察，发现陇中消肿止痛液能改善局部的缺氧和代谢紊乱状态，促进损伤组织的再修复，是治疗骨科创伤早期肿痛的理想药物。
3.4 酊剂
邱桐等[7，9-10]通过动物实验研究踝舒酊剂对软组织损伤的作用机理，得出该药物治疗急性软组织损伤的机制可能是通过降低受伤局部炎性介质含量来达到镇痛、消肿的作用。
3.5 贴膏
张乐之等[22]采用大鼠急性软组织损伤模型研究发现祛瘀宁痛贴改善血液流变学，抑制血小板聚集和血栓形成，可能是祛瘀宁痛贴治疗急性软组织损伤作用机理的一方面。
3.6 软膏
雷波等[23]通过动物实验说明三黄软膏能明显降低软组织损伤炎性反应，可抑制毛细血管通透性增高，能抑制肿胀，具有一定的抗炎作用，还具有较好的镇痛作用。
3.7 喷雾剂
王丽新等[2]用双柏炎痛喷雾剂对急性软组织挫伤和血肿实验动物模型进行治疗，结果表明该药能抑制创伤性无菌性炎症反应，有良好的消肿散瘀作用。
3.8 巴布膏
庞丹梅等[24]观察万灵五香巴布膏能显著提高小鼠的痛阈和减少冰醋酸所致小鼠扭体反应次数;减轻巴豆油所致小鼠耳肿胀和大鼠佐剂性关节炎的肿胀度;改善小鼠耳廓微循环和减轻打击所致大鼠急性软组织损伤。从而得出万灵五香巴布膏有明显的活血通络与消肿止痛药理作用。
3.9 损伤液化膜
卢敏等[25]通过动物实验表明伤速康涂膜液具有抗炎、止痛作用，优于对照组，无致敏性、无急性毒性，对急性软组织损伤动物模型有良好的恢复作用。得出伤速康涂膜液是在传统方消炎散的基础上经乙醇渗漉液配以高分子化合物制成涂膜剂后的治疗急性软组织损伤的一种优良的外用药。
3.10 搽剂
王体强等[26]采用软组织损伤模型腹腔注射醋酸溶液，观察对毛细血管通透性的影响;造成动物软组织损伤，观察血液流变学指标的变化，来说明骨肌康搽剂能明显抑制毛细血管通透性增加;能明显降低血液流变学指标。
4 讨论
综上所述，中医药在急性软组织损伤的实验研究上取得了肯定的效果，急性软组织损伤的动物模型相对成熟，大多采用重物砸伤模型，周国林等[27]通过动物实验认为重物砸伤的动物模型的主要症状表现为急性出血、瘀血、水肿等，接近于临床常见的跌打损伤。急性软组织损伤主要表现为局部的红、肿、热、痛，中医认为局部的血瘀在治则上大多采用活血化瘀、清热凉血的方药，都取得了较好的效果。通过现代医学的科技手段从组织形态学、血液流变学、血管通透性、分子生物学及基因等水平进行研究，取得了一定的效果，这可以为中医药治疗急性软组织损伤提供思路，中药对急性软组织损伤的作用靶点研究目前还未见报道，这将会成为今后的研究热点。中医药治疗软组织损伤的剂型多样，但大多以外用药为主。外用药能作用局部，起效相对较快，避免胃肠道的不良反应，毒副作用相对小，但中药的透皮性不确切，所以开发一种透皮性好的，便于携带的外用中药制剂将会成为今后中药治疗急性软组织损伤的一个发展方向。
参考文献
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关键词：蒙药 肉豆蔻 檀香 脂状物 提取工艺
肉豆蔻与檀香两味含芳香性挥发油中药材，在蒙医药制剂处方中常同时应用，如冠心七味片、三味檀香颗粒、赞丹-3汤、二十五味驴血丸、十味丛菔散等。现制剂考虑到工艺的简洁性，在含肉豆蔻与檀香的复方制剂中对两味药材进行混合提取。本实验通过对檀香﹑肉豆蔻进行单味和混合（复方）提取方法，对各组分的提取物用薄层色谱法和气相色谱法进行成分比较，观察和分析混合提取与单味提取有无差别。
一、材料与仪器
1.药材与试剂 肉豆蔻、檀香购于安徽亳州药材市场，经包头药品检验所中药室检验符合药典标准。薄层色谱硅胶（化学纯，青岛海洋化工厂），其余试剂均为分析纯。
2.仪器 RE-52C型旋转蒸发器（巩义市英峪予华仪器厂），GC122气相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）。
二、方法
檀香、肉豆蔻单独及混合物的提取。分别取檀香、肉豆蔻各100 g，按2005年版药典附录XD挥发油提取方法提取，至提取器中油量不再增加，停止加热，分离挥发油备用。剩余部分水煎提取2次，每次热过滤，滤液密闭处理，静置过夜。在静置过夜的过程中发现在肉豆蔻及混合提取物溶液中漂有黄色脂状物质，这种物质在连续提取浓缩过程中没有发现，因此将其分离备用。水提液用旋转蒸发仪浓缩、干燥，得到水提浸膏备用。药渣用95 %乙醇加热回流提取2次，热过滤后合并滤液，旋转蒸发仪浓缩、干燥，得醇提膏备用。同时将檀香和肉豆蔻各100 g组成混合物，照前法操作，得混合物的挥发油、脂状物、水提膏及醇提膏。按上述方法均提取2次取平均值。
三、结果
1.挥发油提取率 檀香、肉豆蔻混合提取与单味提取相比其挥发油提取率略下降，推测两种物质混合加热提取时生成沸点较高物质，其不能随水蒸气蒸发。挥发油提取率=挥发油（mL）÷投料药材质量（200 g）×100 %。见表1。表1 檀香、肉豆蔻单味与混合挥发油提取率药材质量（g）挥发油（mL）提取率（%）檀香
2.提取总得膏率 按分别得到的脂状物、水提膏、醇提膏计算总得膏率，总得膏率=总提取质量（g）÷投料药材质量（200 g）×100 %。混合提取总得膏率（33.7 %）明显高于等量单味提取总得膏率（19.4 %），结果提示混合提取时发生了增溶现象，即增加了药物有效部位的溶出。由于中药的起效功用往往在于其复方的运用，因此对于含有檀香和肉豆蔻的复方，可以采用两种药物共煎的提取工艺以增加药物有效成分的溶出。见表2。表2 檀香、肉豆蔻单味与混合提取总得膏率
3.檀香、肉豆蔻单味和混合提取物TLC分析 取檀香、混合物和肉豆蔻的挥发油各0.1 mL，分别用10 mL氯仿溶解，标记1、2、3号溶液，按照薄层色谱法[1]点样于同一硅胶G薄板上，以正己烷∶氯仿∶醋酸乙酯（12∶3∶1）为展开剂展开，结果如图1-A；取檀香、混合物和肉豆蔻的醇提膏各0.1 g，分别用10 mL甲醇溶解，照前法点样标记4、5、6，以氯仿∶苯（85∶20）为展开剂展开，结果见图1-B；取混合物和肉豆蔻的水提液脂状物（漂浮物）各0.1 g，分别用10 mL氯仿溶解，点样，标记7、8号（檀香水提液没有脂状物）以环己烷∶氯仿（3∶2）为展开剂展开。
4.肉豆蔻及其混合物挥发油GC测定 GC条件：聚乙烯醇20 %毛细管柱，柱规格20 m；载气为高纯氦气，流量40 mL/min；检测器FID，氢气40 mL/min，Air 400 mL/min，温度为100 ℃；进样器不分流，进样口温度130 ℃，进样量3 μL；柱温为恒温100 ℃，保温20 min。
测定方法[2]：用微量进样器分别取肉豆蔻、混合物挥发油50 μL，置于10 mL容量瓶中，加氯仿稀释至刻度，摇匀。吸取3 μL注入气相色谱仪，测定结果显示混合提取的挥发油组分与肉豆蔻挥发油组分相比有明显不同。
（A）肉豆蔻挥发油，（B）混合提取挥发油3.5 提取过程的连续与间歇形式结果对比 在中药生产中，提取是一个重要的操作单元。但是在生产过程中，檀香、肉豆蔻药材提取工艺通常是在加热下连续进行的提取操作。在本次实验中，对檀香、肉豆蔻及其混合物分别采取连续提取浓缩和提取液冷却静置过夜，分离浅黄色脂状物后再行浓缩处理（即间歇式）提取。在连续操作浓缩情况下，原本溶解在热水中的浅黄或黄色脂状物质大部分随水蒸气蒸发而难以收集到。非连续操作工艺收取了水提液，冷却后析出的黄色脂状漂浮物，是可溶于热水且密度低于水的脂性组分。将该部分脂状物加入制剂，在大鼠心肌缺血药效学实验中，混合提取加脂组与模型组比较可明显减少心肌坏死面积（P
从上述肉豆蔻与檀香两味药材分别提取和混和提取的对比，以及混和提取过程的连续与间歇方式的比较，可以看到这两味药在不同的提取方式、方法中结果有很大差别。采用混合提取工艺，总提取率高于分别提取；间歇提取得膏率大于连续提取得膏率；通过对檀香、肉豆蔻单味与混合提取物的TLC、GC分析，可见混合提取后发生了一些明显的组分变化，这些组分的具体结构尚需通过GC-MS来确定。若在质量监测方面仍用檀香单提挥发油来检验复方提取物，则所含组分很难相互对应，尤其在有其他药材混合时更为复杂；所以在对中药材的制剂化研究中应重视混合提取后成分变化问题，不能简单地以单味药物的组分在药剂工艺和标准中作为对照或监测指标，一定要以实际分析结果与监测为依据，确实制定准确合理的工艺与标准检测方法，而细致的实践工作是获得合理工艺与监测方法的唯一途径。
参考文献：
1 古籍中的避孕法
中医药古籍中可见很多避孕节育的方剂，古籍中称为断产、去胎方，断产、去胎合为一章，很多去胎方药就是断产避孕的方剂。中医古籍都是一脉相承，互相取长吸收，《小品方》《千金翼》《外台秘要》中就有几方相同，其一：“故蚕纸，方圆一尺，酒饮调服，终身不复怀孕”其二：“妊娠欲去胎，并断产。栝楼，桂心各二两，豉一升，水四升煮取一升半，分服之。”其三：“附子二枚为末，以淳苦酒和涂右足，去之大良。”其中方一为只服一次的终身避孕药，方二既为流产药又为避孕药，是否与米非司酮有异曲同工之妙，方三为避孕外用药，简便实用。《千金方》中有“油煎水银，一日方息，空心，服如枣大一丸，永断不损入”，古代多有用水银避孕的方法，水银大毒，使用者容易有生命，现代已经不用。又有去胎方“大曲五升、清酒一升，煮二沸去渣，分五服，隔宿勿食，旦再服，其子如糜，令母肥盛，无疾苦。”方中说“其子如糜，令母肥盛”，这是去胎药酒方，而且说“令母肥盛，无疾苦”后代很多方剂都模仿此方作为避孕药用。《广济方》中有“栝楼根四两、肉桂五两、牛膝三两、瞿麦一两，水七升煎二升三合，去渣，温分三服，服后如人五里，又进一服，无忌。”此较之前栝楼、桂心方又多两味牛膝、瞿麦增强了活血行血之功。《小品方》中有赢人欲去胎方，“粉草、干姜、人参、生姜、川芎、肉桂、蟹爪、黄芩，水七升，煮取二升，分三服，忌海藻、菘菜、生葱。”对于粉草《本草纲目》说甘草中“令人惟以大径寸而结紧断纹者为佳，谓之粉草”。蟹爪，别录说有破胞堕胎之功。时珍谓其堕生胎、下死胎之效。《新修本草》说菘菜味甘，温，无毒。主通利肠胃，除胸中烦，解酒渴。《千金》中并有熊附稀胎方“四物汤，每服三钱，加芸薹子一撮，于经行后空心温服。又方，升麻葛根汤二两，入瞿麦、土牛膝、栝楼根、豆豉炒，各半两，分作八服，亦于经行后便服，一日二服，更加芸薹子一撮尤妙，则孕育颇疏矣。”其中芸薹子始载于《唐本草》，《本草纲目》记载所谓芸薹子就是当代的油菜籽。古方中多方用此物避孕，可见其稀胎之神效。宋代王惟一的《针灸资生经》云:“针石门则终身绝嗣，共道幽隐岂可侮哉”。《千金要方》中有避孕的灸法“妇人欲断产，灸右踝上一寸三壮”。此二为针灸避孕的典范，比之药物的避孕更加简单可行。《千金方》中也记载了很多的避孕方剂，录如下“下胎方：虻虫三个、蚕蜕七个、红花八钱、苏木三钱、芍药、川归、枳壳、斑蝥、青皮、桃仁、甘草、三棱、莪术、鬼箭大五”，方中皆为活血走行之利品，药性峻猛。“单方：溪螺狮，每一个月一个，捣碎盒中下”，“又方：万年青根，捣汁，冲酒服下。又：黄荆树根略捣，绵裹，入内，下。又：桃恼、鼓槌草、麝香三味，为末，绵裹，入中内，一夜下。欲断妊孕，白面一升，好酒五升，煎至二升，去渣，分三四服，经前晚、次早及五更时各一服，不妊。”其中黄荆根等两剂为外用阴中纳药断产避孕极有特色，首开阴道避孕用药之先河，早于现代医学之避孕药膜。白面方为药酒之类。又有“绝胎方，取银铺上灰尘三钱，绿豆三钱，鸡子十个，以尘、豆二物同水，用砂罐火内煎，鸡子后，经一、二日，食鸡子半个，或下午，或次日又食半个，永决，若全吃，恐经行要腹痛。”这里的银铺上灰尘不知其作用机理，现在已经没有银铺了，此方的作用到底如何恐怕也不能被实践证明了。以上是传统中医药古籍中所记载的方剂。
2 现代传统医学避孕方法
2.1中医药单味药的研究
目前对于植物药避孕的研究热点主要集中在单味药物的现代药理研究上。
众多药物中对于石榴皮、紫草、陈皮的研究文献稍多，杨丽平等[1]综述，石榴皮有抗病毒、抗生殖器疱疹病毒、抗菌作用，有凝集和体内抗生育作用。孙华文等[2]研究认为石榴皮中的鞣质、树脂、树胶、生物碱等，能凝集，破坏精浆蛋白，具较强抗家兔生育功能；能够刺激家兔阴道壁收缩增加阴道内压力；可以抑止淋球菌生长。他们进行了体外抑止人活力的研究，认为石榴皮对有强烈的凝集作用，破坏精浆蛋白，干扰生存的内环境，使能成为游离的，阻止向前运动。另一个研究较多的药物是紫草。动物实验发现，长期服用紫草提取物，能使垂体、卵巢和子宫的重量下降，但对组织并无损害作用，其抑制作用是可逆的。紫草对大、小白鼠为有效的抗生育剂，无论着床前或早孕期给药均能终止妊娠。 紫草水提取物能终止小鼠和家兔的早期妊娠，对小鼠和家兔的平均抗早孕有效率分别为97.5%和71.4%，还能使胎盘的绒毛细胞大量坏死[3]。对于陈皮欧仕益[4]研究发现，橘皮苷能抑制精细胞的透明质酸酶活性，使在与卵细胞结合时不能水解卵泡上的透明质酸，阻止其进入卵细胞，达到避孕目的。桔皮苷不仅无毒、副作用，且在停止服用48h后可恢复怀孕。日服与阴道用药同样能取得较好的效果。橘皮苷还能调节雌激素水平，用于因雌激素不平衡引起的疼痛、炎症和肿胀。有人给94位患有发热潮红和其它绝经症状的妇女每天补充桔皮苷，1个月后53%的患者症状得到明显缓解。方玉复等[5]等通过试管内抑菌实验和临床观察均发现，25%浓度的陈皮对几种常见浅部真菌均有抑制作用，临床疗效与达克宁相当。
除了紫草、陈皮和石榴皮所见的避孕研究文章较多外，学者们还对以下几种药做了研究。
朱红梅等[6]实验研究岗松根抗生育作用，发现水提、醇提剂型的岗松根对鼠避孕率均达到70%以上，说明该药有一定避孕效果，随药物浓度增加而作用加强。小白鼠离体子宫实验证明其对子宫有较明显兴奋作用。周激文等[7]对昆明山海棠提取物TH5的抗生育活性进行了研究。5批Wister成年雄性大鼠灌服TH5(116mgkg)30天后的雄性抗生育有效率平均为97%。停服TH520天后的大鼠附睾尾部三项参数统计值明显低于对照组(P
2.2民族医药避孕的研究
除了传统的中医中药，各民族的民族医药对于避孕新方法的研究也有很大贡献。郑妍[14]用小鼠、大鼠及家兔为实验动物，观察云南民间流传的天然抗生育药物昆丽的抗生育作用，结果表明昆丽口服能获得76.6%-96.3%的妊娠抑制率，宫腔局部用药可获得100%的堕胎率，无论对妊娠期子宫或非妊娠期子宫，均有兴奋收缩作用。其特点是作用时间较PGE1强，不像催产素和麦角那样会引起强直收缩，与PGE1联用且有协同作用。子宫的收缩使宫内膜螺旋动脉受压，血液循环障碍，局部缺血坏死，使囊胚着床及生长发育所必须的内外环境遭到破坏，最终导致流产。昆丽局部用药后的子宫内膜变薄，腺体数量及分泌反应减少，另一方面，被昆丽作用后的胚胎不因死亡后立即排除，而是逐渐吸收，解剖后可见胚胎液化吸收的痕迹。可见昆丽对囊胚的直接毒性作用也是其抗生育作用的机制之一。该药对全身主要器官无毒副作用，不影响动物的再生育，亦无致畸作用。是一种安全有效的抗生育药物。蛇藤是长期以来广西壮族民间作为女性避孕药(口服或垫睡)流行使用的药物，有报导说印度学者曾用与其同属的两种植物进行动物实验，证实其有口服避孕作用。苏青等人研究证实本品40g生药/kg剂量的水煎剂有抗生育，抗着床作用(P
2.3药酒及针灸避孕的研究
根据《千金方》中避孕药酒的研究，后人延续进行研究进一步对多种避孕药酒进行了研究，张瑜等[17]研究由神曲、山查、麦芽等药物组成避孕药酒的避孕机理，发现给药组幼年小鼠的子宫重量与对照组相比无明显差异，与给乙烯雌酚的每克体重的子宫重量比较有极显著差异，同时给予乙烯雌酚和药酒的两组每克体重的子宫重量与对照组相比有极显著差异，与阳性对照组差异不显著，说明避孕药酒无雌激素活性，也无抗雌激素活性。避孕药酒对妊娠和未妊娠子宫均有兴奋作用，使子宫肌张力增加，收缩强度增加，子宫收缩更有规律，且极量由浓度相当生药1.3×10的负二次方增至2.5×10的负二次方作用强度也随之增加，当剂量增至浓度相当于生药3.9时，兴奋子宫的程度不再增加，也不引起强直性收缩。服过避孕药酒的小鼠停药后能继续生育。张鸥等[18]对患者应用石门穴治疗月经不调和带下病效果很好，并未导致终身不孕的不良后果，认为针刺石门穴绝子是有条件性和特定的针刺方法的，可作为节制生育、控制人口的辅助措施，其机理有待于进一步研究。
3 国外植物药避孕的研究
国外对植物药抗生育的研究也较重视，RAO M V PHYTOTHE RES研究叶下珠对雌性小鼠的避孕作用[19]发现苦味叶下珠（Phyllanchus amarus，PA）在给药期间，动物的动情周期发生变化，17β羟基类固醇脱氢酶（HSD）活性抗坏血酸降低影响体内激素水平，PA醇提物可能是通过影响雌激素水平，改变动物的动情周期，从而产生避孕作用。但其药效在停药后是可逆的。MOATTARF对伊朗不同地区作为避孕用的紫茉莉种子以不同溶剂的提取物进行了动物实验研究，表明醇提取物有最好的作用，口服给药时，期或前期周期受到抑制。既无毒性，也没有流产作用，不影响哺乳动物的生育能力[20]。
对于中药避孕不光要考虑避孕的效果，还要考虑防止性病传播，提高性生活质量的问题。可以将目光放在古方药的研究（包括断产药合去胎药）、现代中药药理研究有抗作用的药、一些中药导致不孕的比较少见的病例、以及治疗男女不孕不育的药物已找到药性相反的一些药物。对于药物的剂型要有所顾及。现代研究多是药物成分的药理避孕的研究，作为临床中医师应该积极研究古代方剂，从传统中医的角度认真研究避孕药新药的配伍应用。 参 考 文 献
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溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)由于治愈难度大，复发率较高，并与结肠癌存在一定的关系，已被世界卫生组织列为现代难治病之一，受到医学界的普遍重视。近年来，中医药治疗本病取得了一定的进展，对其疗效机制也有大量的研究，现综述如下。
1 自由基损伤
研究表明，UC与氧自由基(OFR)损伤及免疫功能紊乱有密切的关系，肠黏膜清除OFR能力低下，为OFR堆积致肠黏膜损伤的重要机制之一。脂质过氧化反应代谢产物丙二醛(MDA)是OFR触发细胞膜上的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应的产物，其含量反映了组织中过氧化损伤程度。季氏等[1]发现，肠安宁能显著提高免疫法UC大鼠的超氧化物歧化酶(SOD)水平，减轻结肠组织损伤。杨氏等[2]在三硝基苯磺酸(TNBS)法大鼠UC模型的基础上继续建立相当于UC活动期的胃肠湿热型模型，观察热瘀散的作用。结果表明，热瘀散组及柳氮磺胺吡啶(SASP)组血清及肠组织SOD活性升高，损伤指数、MDA含量及白细胞介素6(IL-6)水平下降。
2 抗炎与免疫
UC发病的免疫学机制，以免疫调节异常导致组织损伤持续放大学说最受关注。本病的发生可能是由始发以及持续存在的抗原刺激因素引起肠道黏膜免疫活性细胞刺激(包括中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞、肥大细胞、T及B淋巴细胞等)，促炎与抗炎因子平衡被破坏，引起和放大黏膜的炎症，形成肉眼和镜下UC病理变化。髓过氧化物酶(MPO)反映结肠炎症组织的中性粒细胞浸润程度，王氏等[3]发现，云母可以显著减少冰醋酸UC大鼠结肠组织MPO的活性，减轻黏膜损害，降低炎症指数。陈氏等[4]用健脾灵治疗免疫法UC大鼠，血清抗大肠抗体和IgG的滴度均明显降低，而胸腺、脾脏等免疫器官的重量增加。
细胞因子在UC发病中的作用已得到公认，肿瘤坏死因子α (TNF-α)是目前已知的与炎症性肠病(IBD)发病关系最为密切的细胞因子。TNF-α主要通过使中性粒细胞聚集、上调凝血酶原效应等参与UC的发病，在IBD患者的血、粪便和肠组织中水平均有所增加。细胞因子的调控与核因子-κB(NF-κB)的活化关系密切，NF-κB广泛存在于各种组织中，能与许多细胞基因的启动子和增强子中的κB转录序列位发生特异性结合，参与包括IBD在内的多种炎症性疾病的发病，有显著的促炎活性。UC患者核内NF-κB DNA结合活性明显升高，对IBD起主要致病作用的细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等的转录水平由NF-κB调控，UC患者的NF-κB已被活化并进入核内，具有很强的与基因κB位点相结合的能力，是细胞因子转录及释放的前提和关键，而且绝大多数细胞因子基因启动子或增强子部位均有NF-κB结合位点，因此，活化入核的NF-κB即可与之结合并促进这些细胞因子的转录，导致炎症反应的持续化。陈氏等[5]发现，丹参素可显著降低TNBS法UC大鼠TNF-α和IL-1β的水平。丁氏[6]报道，黄芩汤可使TNBS法UC大鼠IL-1β含量降低，IL-4含量升高，炎症损伤程度明显减轻。杜氏等[7]发现，溃结灵有降低TNBS法UC大鼠血清TNF-α的含量和结肠组织中NF-κB p65阳性细胞表达的作用。周氏等[8]发现，雷公藤多甙栓可以降低2，4-二硝基氯苯(DNCB)法UC大鼠血清中TNF-α和IL-8的含量。
中性粒细胞(PMN)在UC炎症性损伤中起十分重要的作用。有研究发现，UC患者PMN凋亡延迟，活动期患者外周血PMN凋亡率明显低于健康人，病情越严重PMN凋亡率越低；在体外，中度活动期UC患者PMN产生O2-和NO也高于健康人，提示UC患者外周血PMN不仅凋亡延迟，而且活性增高，因此，适度调节PMN功能是治疗UC的有效途径。丹参具有活血祛瘀、安神除烦、凉血消痈功效。研究发现，其能降低PMN粘附分子CD11a/CD18、CD11b/CD18表达，抑制PMN与内皮细胞粘附，其有效成分丹参酮ⅡA直接作用于PMN，能抑制PMN呼吸爆发，减少氧自由基的产生，并对人白细胞的游走趋化有明显抑制作用，其抑制作用呈明显的剂量依赖和直线相关性[9]。李氏等[10]发现，体外实验中，丹参可促进UC患者外周血PMN凋亡，呈剂量依赖性，并明显抑制体外培养的PMN释放O2-和合成NO，提示对UC患者PMN凋亡及产生活性介质有调节作用。王氏等[11]发现，给予大黄多糖的TNBS法UC小鼠结肠上皮细胞凋亡较低，而PMN凋亡率明显增高，小鼠结肠上皮天冬蛋白酶3(Caspase3)、细胞膜受体蛋白(Fas)、细胞膜受体蛋白配体(FasL)蛋白表达量也显著低于模型组。认为大黄多糖通过降低Caspase3表达，抑制Fas/FasL途径引起的结肠上皮细胞的凋亡，同时增加PMN凋亡率，减轻肠道局部免疫反应。舒氏等[12]研究发现，黄连总碱能明显抑制葡聚糖硫酸钠(DSS)致免疫损伤UC小鼠的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达和NF-κB p65激活，对乙酸诱发的IBD小鼠给予抗ICAM-1抗体，显示小鼠肠上皮细胞破坏程度减轻。明氏等[13]发现，乌梅丸可升高免疫法UC大鼠的淋巴细胞转化率，降低结肠黏膜中NO的水平，起到调节免疫功能和保护结肠黏膜的作用。
3 血液流变学
UC患者常伴有血液高凝状态，易合并血栓形成，黏膜活检发现血栓栓塞的发生率高达39%，且随炎症活动加重而增加，可能是血小板活化及其衍生的血栓素A(TXA)使血小板聚集，促使血栓形成，阻塞肠黏膜微循环，造成黏膜缺氧损伤，这为临床活血化瘀治疗提供了依据。黄氏等[14]发现，丹参注射液可改善UC患者高凝状态，明显降低D-二聚体，阻断肠黏膜微血栓形成，提高了临床疗效。宫氏等[15]自拟清热祛瘀方治疗UC 36例，临床总有效率94.4%，治愈率为69.4%，治疗后的血液流变学、甲皱微循环、血栓素B2(TXB2)等较治疗前明显改善。贺氏等[16]发现，丹参可预防DSS结肠炎小鼠微血栓形成和抑制结肠炎症。
TXB2和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)分别为血栓素A2(TXA2)和前列腺素PGI2的稳定代谢物，TXA2由血小板释放，是很强的缩血管物质，可促进血小板粘附、聚集，导致血栓的形成；PGI2由血管内皮细胞分泌，有舒张血管、抑制血小板聚集功能，能抑制血栓的形成，正常情况下两者处于动态平衡。周氏等[17]发现，云南白药治疗的UC患者血浆TXB2明显下降。郭氏等[18]发现，TNBS/乙醇法外加束缚因素复制UC肝郁模型的大鼠，血浆TXB2升高、6-keto-PGF1α降低、TXB2/6-keto-PGF1α比值升高，经加味四逆散治疗，TXB2、6-keto-PGF1α、TXB2/6-keto-PGF1α比值均向正常组不同程度回归。
4 结肠上皮细胞凋亡
UC活动期肠腔上皮细胞凋亡加速，病变处及邻近的非病变处隐窝上皮细胞凋亡也增加，使上皮细胞构成的黏膜屏障破坏，导致结肠黏膜的损伤和溃疡。肠上皮细胞的凋亡加速和炎性细胞的凋亡减慢都是炎症持续的主要原因。结肠上皮的细胞凋亡涉及到Fas/FasL介导途径和Bcl-2/Bax及细胞因子介导途径。Fas和FasL分别为细胞膜Ⅰ型和Ⅱ型糖蛋白，Fas的功能为受体功能，当其与天然配体FasL结合后即发出凋亡信号，导致表达Fas的细胞发生凋亡。正常情况下，结肠黏膜固有层淋巴细胞通过Fas/FasL系统诱导淋巴细胞凋亡，达到下调肠道免疫反应的作用。UC患者淋巴细胞凋亡延迟，使得肠道炎症反应持续，加之肠黏膜通透性增加，肠腔内大量抗原摄入并反复刺激，使得肠免疫系统过度反应和错误识别，最终激活巨噬细胞和淋巴细胞，一系列的细胞因子和炎性介质激活释放，导致机体细胞和体液免疫反应，免疫反应级联放大，造成组织损伤。实验表明，三七、青黛能明显抑制免疫致炎细胞的趋化和激活，与阻断Fas/FasL凋亡途径相协同，发挥抗炎作用[19]。清肠栓也可能通过促使结肠黏膜固有层FasL与Fas同步表达，达到诱导结肠黏膜固有层淋巴细胞凋亡的目的，从而缓解病情[20]。Bcl-2蛋白是细胞凋亡抑制基因，Bax是凋亡诱导基因，Bcl-2/Bax的比率可以调节细胞凋亡的速率。大蒜素可减少Bcl-2蛋白的表达而加快肠黏膜固有层淋巴细胞的凋亡，有预防和治疗UC的作用[21]。
5 肠道菌群和病理改变
李氏等[22]利用苦寒泻下中药番泻叶灌服大鼠，使其产生脾虚症状，再用冰乙酸法复制UC病理模型，在造模过程中，鼠的肠道菌群发生明显改变，尤其是以致病性肠球菌与肠杆菌增加和益生菌双歧杆菌减少为特征，经健脾益肠汤治疗，可扶植肠道优势菌群，缓解UC的症状。葛根芩连汤是治疗急性腹泻的经典方剂，朱氏等[23]用乙酸致大鼠急性UC模型和番泻叶脾虚UC模型，发现该方能降低乙酸引起小鼠毛细血管通透性的增高，抑制急性炎症反应，减轻组织损伤，可抑制小鼠UC并明显改善乙酸UC大鼠模型的体征及病理变化，灌肠给药疗效优于灌胃给药，灌肠使药物直达病所，并使病变局部药物浓度大大提高。
6 问题与展望
中医治疗UC疗效肯定，不良反应少，充分体现了中医药治疗的优势。迄今，多方面的研究对中药的疗效机制有了一定的认识。但仍存在很多问题，如机理研究大都是动物实验，其病理模型与人体的实际情况有相当差距；虽然已有学者探索脾虚、肝郁等动物模型，但尚不能反映出中医证候规律特点。有待于从更深的层次来深入研究中药的治疗机制。
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[中图分类号] R273[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）03（b）-025-02
肝癌前病变是指病理上易发生癌变的肝组织异常，一般认为在慢性肝病中出现的肝细胞不典型增生、腺瘤样增生、肝细胞再生结节、肝细胞小管状化生和卵圆细胞增生，与肝细胞癌变发生关系密切，被认为属于肝癌前病变范畴。如能逆转或中断肝癌前病变的病理进程，则可有效预防肝癌发生。近年来，对肝癌前病变的研究显示，西医仍缺乏理想的阻断或逆转病变手段，而中医药的防治作用倍受期待，并成为目前肝癌防治学研究的重点。笔者结合近年来与实验研究有关文献，对中医药防治肝癌的作用机制加以综述。
1中医对肝癌前病变的认识
有关肝癌前病变古代中医尚无特异性病名相对应。因其发病特征多归于积聚、臌胀、胁痛、肝着中论治。中医学认为，湿热、疫毒等邪气侵入人体，多先伤及脾胃，中焦失运，痰湿内生，土壅木郁，肝气不畅，气血失和。情志失调则肝失疏泄、气机不利、终至脏腑失和。病久邪势未衰，正气已伤，瘀毒内盛，积而生变，发为肝癌前病变。在整个发病过程中，脾虚作为病理基础之一始终存在，肝脾不调，痰、瘀、毒互结则为其主要病机。
2中医药逆转肝癌前病变的机制
中医药能有效逆转肝癌前病变，与其抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡、调节机体免疫功能、阻断致癌物质对正常细胞的诱变过程密切相关。近些年国内外研究表明，中医药可以从发生癌变的各个阶段、各个层面对肝癌前病变实施干预，主要涉及抑制癌基因表达，调节和活化被删除的抗癌基因，抑制抗癌基因突变蛋白的高表达和调节抗凋亡基因，进而调节细胞死亡和细胞增殖的平衡。另外中医药还可通过抗氧化和清除自由基来抑制肝细胞癌变，也可对端粒酶活性、DNA水平等进行调整。
2.1细胞生长、增殖调控基因及相关蛋白
研究发现，肝细胞在由正常细胞经不典型增生到癌前病变，最终形成肝癌过程中伴有基因表达的改变[1]。中医药通过调节基因表达抑制异常肝细胞生长、增殖，促进分化。钱妍等[2]应用肝复健冲剂干预二乙基亚硝胺(DEN)诱导大鼠肝癌过程，结果表明肝复健可能通过抑制c-myc、IGF-Ⅱ的表达，阻断肝细胞失控增殖及癌变，延缓肝癌变发生。YIN 等[3]运用清肝化瘀方、苦参素干预DEN诱发大鼠肝癌形成过程，结果显示清肝化瘀方能阻断DEN致大鼠肝癌前病变和癌变发生，效果优于苦参素，清肝化瘀方能降低MAPKs通路中通路活性，抑制细胞过度增殖。新制抗癌方[4]抗AFB1染毒HBV转基因小鼠肝癌前病变分子机制与该方下调p21ras、PCNA蛋白表达水平有关。
2.2细胞凋亡基因
细胞凋亡是细胞分化与发育过程中受一系列基因调控而发生的主动性死亡。调节凋亡相关基因表达来加速细胞凋亡是抗癌变的重要机制。周振华等[5]发现健脾理气方能诱导HAC肝癌移植瘤的生长，抑瘤率为42.6％，与小剂量化疗43.0％相近。TUNEL法（末端脱氧核苷酸转移酶介导dUTP缺口末端标记法）检测细胞凋亡，发现中药组的凋亡指数较对照组上升1倍以上，同时，中药能上调肿瘤细胞Bax蛋白表达，从而抑制肝癌发生。杨早等[6]观察番荔枝总提取物对DEN诱发的肝癌前病变影响，结果说明番荔枝总提取物能通过调控Bax 、Bcl-2蛋白表达抑制肝癌前病变。邹菁等[7] 研究补肾方对DEN诱导大鼠肝癌过程中P53蛋白表达的影响，结果表明肝癌模型中p53基因突变可发生于肝癌前病变，参与肝癌的启动过程。补肾方可抑制大鼠肝细胞p53突变，从而延缓肝癌的形成。
2.3细胞周期调控基因
细胞周期是细胞生命活动基本过程，其循环异常与细胞生长失控及恶性增殖密切相关。中医药可通过调节细胞周期基因表达平衡来逆转肝癌前病变。Ahamd等[8]研究发现绿茶及其主要成分茶多酚引起A431细胞G1期阻滞，并且还抑制cyclinE、cyclinD1、CDK2、CDK4 和CDK6蛋白表达，诱导P21WAF/CIPI表达，表明茶多酚能诱导G1期CKIs表达，抑制cyclin-CDK复合物的表达而导致G1期阻滞。贾旭东等[9]采用改良Solt Farber大鼠肝癌前病变模型探讨茶多酚和茶色素对细胞周期因子影响，表明二者显著抑制cyclinD1、CDK4和PCNA表达，诱导P21WAF/CIPI和GADD45蛋白表达，从而诱导细胞周期阻滞，抑制细胞过度增殖。敖有光等[10] 探讨艾灸对HCC癌前病变大鼠的影响，结果示艾灸可能对减缓癌前病变形成有一定作用，此与抑制cyclinD1、CDK4过度表达有关。肝复健冲剂[2]可降低大鼠肝癌发生过程中CDK4、cyclinD1阳性表达，阻断肝细胞癌变。
2.4抗氧化和清除自由基
自由基能氧化细胞膜上脂质成分、组织或酶中的蛋白质以及糖类和DNA，因此自由基可导致过氧化损伤，并在肿瘤发生发展中起重要作用。王学江等[11]采用调肝颗粒干预DEN诱发的肝癌大鼠，结果表明调肝颗粒可通过抗氧化和清除自由基来阻断肝癌前病变的发展。张学武等[12]观察珍珠梅乙酸乙酯提取物对DEN致大鼠肝癌前病变GST P表达的影响，以及SOD、GSH Px活性及MDA含量的变化，结果显示通过清除自由基抑制肿瘤生长可能是珍珠梅抗肝癌的重要机制。
2.5转录因子及相关蛋白基因
转录因子可通过调节多类基因表达间接调控细胞的增殖、分化、凋亡及恶性转化。Zhu等[13]运用新制抗癌方合剂阻断AFB1染毒HBV转基因小鼠肝癌前病变，结果提示新制抗癌方可降低肝组织NF-κB P65、PCNA、P21N-ras蛋白表达，阻止肝细胞癌变。
2.6端粒酶
端粒酶是具有逆转录酶活性的核糖白， 其异常激活与肿瘤发生发展密切相关。抑制端粒酶的活性可能阻断癌前病变发展。孟志强等[14]观察健脾理气方药物血清对肝癌细胞SMMC-7721端粒酶活性影响，健脾理气方药物血清在第4天开始对肿瘤细胞的端粒酶活性有抑制作用，电泳条带光密度明显降低。孟志强等[15]还通过体内外实验观察健脾理气方药对端粒酶活性影响，结果显示健脾理气方在体内体外均可抑制端粒酶的活性。
2.7 DNA水平
细胞核内遗传物质DNA分子出现量和质的异常是肿瘤发生的重要分子基础[16]。因此，若能改变DNA水平则有利于癌变的逆转。王修杰等[17]用丹参酮进行体内抑癌实验，用溴脱氧尿嘧啶（Brdu）体内标记，测定肿瘤细胞增殖动力学，结果表明丹参酮可能参与抑制肿瘤细胞DNA表达、DNA合成达到抗肝癌作用。文朝阳等[18]探讨槲芪散对肝癌前病变影响，应用 FCM检测大鼠肝组织DNA的变化，结果说明槲芪散抗肝癌前病变分子机制与其抑制病变肝细胞DNA合成相关。
3评价和展望
近年来，国内外有关肝癌前病变在实验造模、免疫学、分子生物学等研究水平以及中药复方抑癌方面实验研究均已取得可喜的成果，但中医药防治肝癌前病变研究尚存在一些难题和挑战需要面对：①诊断标准不统一，迄今国内外尚无肝癌前病变的统一诊断标准，从而使用于肝癌前病变的治疗仍多数停留在实验研究阶段；②中药的作用环节，尤其是中药复方尚不完全清楚，许多药物作用机制仍未阐明；③中药本身的问题，如中药剂型、部分药物肝毒性皆影响疗效评价。
综上所述，充分利用现代基因及蛋白质组织学的方法和技术优势，以基因及蛋白质表达为指标，以基因调控改变和功能修饰，蛋白质表达特点为主要研究方向，对中药特别是中药复方进行多环节多靶点调整作用研究，可望对中医药的作用机制研究取得突破性进展。
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关键词：蟾酥；药理作用；β-环糊精包合；固体脂质纳米粒
中图分类号：R285.1文献表识码：A文章编号：1672-979X(2007)10-0051-03
Progress on Pharmacological Action and Preparation of Venenum Bufonis
GONG Li-li1, LI Jing-xiang2, ZHANG Hui-min1
(1. Shandong University of TCM, Jinan 250014, China; 2. People’s Hospital of Feixian, Shandong, Feixian 273400)
Abstract：Based on the research data of Venenum Bufonis in the recent years, the progress on pharmacological action and preparation of Venenum Bufonis is reviewed. The effects of Venenum Bufonis on cardiovascular system and tumour have been proved by a great deal of experimental researches. Theβ-cyclodextrin inclusion complex and solid lipid nanoparticles (SLN) direct the development of Venenum Bufonis preparations. The studies on preparation technology and quality control, especially, the fingerprints for controlling and evaluating the internal quality of Venenum Bufonis should be further done.
Key words：Venenum Bufonis; pharmacological action; β-cyclodextrin inclusion; solid lipid nanoparticles
中药蟾酥（Venenum Bufonis）是蟾蜍科动物中华大蟾蜍（Bufo bufo gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus Schneider）的耳后腺或皮肤腺分泌物，具有解毒、止痛、开窍醒神之功能。用于痈疽疔疮、咽喉肿痛、中暑神昏、腹痛吐泻等症[1]。蟾酥临床应用广泛，是喉症丸、六神丸、牛黄消炎片等中成药的主要成分。现将近年蟾酥药理作用及制剂方面的研究进展作一综述。
1药理研究
我国古代就有关于蟾酥药理作用的记载。《本草汇言》中说：“蟾酥，疗疳积，消膨胀。解疗毒之药也”。现代药理学研究表明，蟾酥具有强心，抗心肌缺血，抗肿瘤等作用。
1.1对心血管系统的作用
1.1.1强心小剂量蟾酥可增强离体蟾蜍心脏的收缩力，大剂量则使麻醉猫、犬、兔、蛙心跳变慢。蟾毒配基类和蟾蜍毒素类化合物均有强心作用，蟾毒配基抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，从而使心肌细胞内Na+ 浓度增高，Ca2+ 则通过Na+-Ca2+ 交换进入心肌细胞，使心肌收缩力加大。蟾酥强心成分中远华蟾毒配基（TCBG）作用较强，其次为蟾毒灵（BL）、华蟾毒灵（CBL）。禹永春等[2]的研究结果证实，蟾酥通过α-受体作用于钾通道从而增强离体蟾蜍心脏收缩运动。
1.1.2对心肌缺血的影响蟾酥可延长纤维蛋白原的凝集时间，其抗凝作用与尿激酶类似，可使纤维蛋白溶酶活化，从而增加冠状动脉灌流量。蟾酥能增加心肌营养性血流量，改善微循环，增加心肌供氧。对因血栓所致的冠状动脉血管狭窄引起的心肌梗死等缺血性心脏疾病有一定的疗效[3]。
1.1.3升压蟾酥升高血压的作用与肾上腺素相似，其升压主要来自周围血管的收缩，部分来自心动作用，此作用可被受体阻断剂阻断。蟾毒配基类对失血性休克大鼠有明显的升压作用，其强度随剂量增大而增强。来西蟾毒配基[4]、华蟾毒灵及蟾毒精等均有显著的呼吸兴奋和升压等中枢性兴奋作用。
1.2抗肿瘤作用
1.2.1肝癌研究表明[5-7]，蟾酥胶囊或蟾酥注射液都可以诱导人肝癌细胞BEL-7402凋亡，细胞凋亡率与作用时间、含药血清浓度呈一定的时效和量效关系。研究蟾毒灵（BL）对肝癌SMMC7721细胞的作用[8]，表明BL对SMMC7721细胞具有显著的细胞毒作用，形态学和DN段化检测证实BL诱导的细胞死亡以凋亡为主；抑癌基因p21wafl/cipl在BL诱导下表达上调。两者呈负相关（P
1.2.2胃癌孟书聪等[10]观察脂蟾毒配基对体外培养的人胃癌BGC-823细胞系细胞的干预，以及与细胞色素C和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活化的关系。结果表明，脂蟾毒配基抑制人胃癌BGC-823细胞生长并诱导细胞发生凋亡，其诱导凋亡的作用机制与线粒体通路有关。
1.2.3结肠癌研究蟾酥注射液对小鼠移植性肿瘤S180和人结肠癌HT-29裸鼠移植性肿瘤的抑制作用时发现，蟾酥注射液对小鼠S180有抑制作用，而对人结肠癌HT-29裸鼠移植性肿瘤作用不明显[11]。蟾蜍灵能够诱导结肠癌细胞凋亡，在细胞凋亡过程中，胞内Ca2+明显升高，说明Ca2+在蟾蜍灵诱导结肠癌细胞凋亡过程中起重要作用[12]。
1.2.4膀胱癌李墨林等[13]选用小鼠可移植性膀胱癌BTT739作为动物疾病模型，观察蟾酥对小鼠肿瘤生长以及相关指标的影响。结果表明，蟾酥直接抑制小鼠膀胱肿瘤生长，延长小鼠荷瘤生存时间，推测小鼠免疫力提高可能是蟾酥抗小鼠肿瘤生长的重要机制。
1.2.5白血病蟾酥注射液体外能抑制白血病HI-6O细胞增殖，并诱导其凋亡，且具有时间和剂量依赖性。诱导凋亡可能是蟾酥注射液抑制白血病细胞增殖的机制[14]。研究蟾酥不同成分对白血病的抑制作用发现，蟾蜍皮脂腺分泌物的部分纯化物可能通过诱导不伴有细胞周期阻滞的凋亡抑制白血病细胞增殖[15]。有学者从形态学观察和用流式细胞仪检测细胞凋亡，探讨细胞外信号调解激酶（ERK）对蟾蜍灵诱导白血病细胞凋亡的影响，结果表明，ERK负向调节蟾蜍灵诱导K562细胞凋亡过程[16]。
1.2.6其他蟾酥对骨肉瘤、淋巴瘤等也有一定的抑制作用。
1.3镇痛作用
研究蟾酥脂溶性提取物的镇痛作用，结果表明，蟾酥氯仿提取物能显著降低小鼠的扭体次数，显著提高小鼠热板痛阈值[14]。周源等[17]研究蟾酥与维拉帕米的协同镇痛作用，发现蟾蜍对醋酸所致小鼠腹痛、热板法致小鼠足痛均有明显的对抗作用，合用维拉帕米能显著增强镇痛效果，但蟾酥注射液对蛙坐骨神经动作电位传导无明显影响。
2蟾酥制剂工艺的研究
2.1β-环糊精包合研究
β-环糊精（β-cyclodextrin，β-CD）的特殊立体结构能使许多疏水性化合物嵌入空隙形成包合物，达到改变物质的溶解度、防挥发、抗氧化、抗光和热、排除异味和苦涩味等目的，已广泛用于制药及食品加工等领域[18]。因蟾酥毒性较大，对口腔黏膜有较强刺激性，导致患者含服时不适，甚至出现毒性反应。有学者将蟾酥制备成β-CD包合物以减少蟾酥对黏膜的刺激性，降低药物的毒性，增加稳定性，改善溶解性，有利于发挥药效。
2.1.1蟾酥β-CD包合物的制备方法蟾酥的化学成分复杂，现代药理学研究认为，蟾酥中脂溶性成分为其主要活性物质。脂溶性成分包括脂蟾毒配基、华蟾酥毒基及蟾毒灵等多种羟基甾类化合物，总称为蟾毒内酯，具有抗肿瘤作用[19，20]，其中以脂蟾毒配基含量较高，为蟾酥的主要活性化学成分。郭涛等[21]以包合物收得率、包合率和蟾毒配基类化合物为指标，比较了电动搅拌法、超声波法、高速组织捣碎法、手工研磨法及球磨法，结果显示，电动搅拌法制备包合物所得包合率和蟾毒配基类化合物含量最高，但包合物收率不及手工研磨法和球磨法。
2.1.2β-蟾酥β-CD包合物的质量控制目前包合物的物相鉴定方法主要有热分析法、显微镜法[22]、X线衍射法、薄层扫描法，以及紫外分光光度法、磁共振法及化学法等，但均待于进一步研究。测定蟾酥β-CD包合物的含量主要有紫外分光光度法、高效液相色谱法、薄层色谱法和气相色谱法等。
2.2蟾酥固体脂质纳米粒研究
固体脂质纳米粒（SLN）是1990年初兴起的一种新型给药系统，以生物相容性好、室温下呈固态的类脂材料为载体。SLN集中了乳剂、脂质体、聚合物纳米粒载药系统的优点，如物理稳定性高，保护不稳定性药物，使药物具缓释作用等，其给药途径的研究已包括口服、注射、皮肤、呼吸道给药等多种形式，且制备方法简单（如采用高压匀质机），适于工业化生产。由于蟾酥提取物（Cs）难溶于水，且有血管刺激性、心脏毒性等毒副作用[23]，限制了临床应用，因此，有学者期望通过制备蟾酥固体脂质纳米粒（Cs-SLN）来降低对血管的刺激性，并使Cs具有一定的靶向作用。杨勇等[24]采用星点设计效应面法优化了蟾酥固体脂质纳米粒制备工艺，并且研究了蟾酥提取物制成的蟾酥固体脂质纳米粒水分散体（Cs-SLN）的冷冻干燥工艺[25]及其性质。结果表明，冷冻干燥是提高Cs-SLN物理化学稳定性的可行办法，解决了Cs-SLN供静脉注射用制备工艺的关键难点[26]。
3讨论
近年人们对蟾酥的鉴别、制剂等研究相对较少，尤其蟾酥的质量控制方法和质量标准不够规范。鉴于蟾酥化学成分的多样性与复杂性，迫切需要建立多指标的检测方法和指纹图谱来综合分析蟾酥药材的质量。
蟾酥毒性较大，对口腔黏膜有较强的刺激性，导致患者含服时有不适感甚至毒性反应，因此，需加强对蟾酥制剂的研究，使蟾酥应用更加广泛。目前正进行的如β-环糊精包合及蟾酥固体脂质纳米粒的研究尚无成熟的工艺可用于规模化生产，因此，需要对蟾酥制剂深入研究，研制低毒、高效、稳定、质量可控的蟾酥药品，造福于人类。
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中图分类号：R749.4 R285.6 文献标识码：A 文章编号：1672-1349(2007)07-0607-03
抑郁症(depression)是一类以情感障碍为主要表现的疾病。随着社会生活节奏的加快，抑郁症已成为当今社会的高发疾病。世界卫生组织(WHO)预测，到2020年，抑郁症将成为威胁人类健康的第二大疾病。因此，抗抑郁药物的与开发成为人们关注的热点。目前国内对一些传统中药复方所开展的抗抑郁作用机制的研究报道日渐增多，中药复方的配伍更能体现中医的整体观念，国内学者在这方面进行了有益的探索和研究。现就近年来这一领域内的研究情况做一综述。
1 对脑内单胺类神经递质的影响
虽然抑郁症的发病机制还未完全搞清，但脑内单胺类神经递质的变化及代谢异常，特别是5－羟色胺(5-HT)和／或去甲肾上腺素(NE)低下，仍是抑郁症发生的重要因素。柴地合方在表现出良好的抗抑郁作用的同时，可以显著逆转慢性应激大鼠前额皮质的NE，5-HT和3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)含量的降低(P
湘雅医学院的研究证实，白松片在改善应激大鼠模型的行为学方面有明显的作用：其机制涉及：提高海马NE，DA及5-HT的含量并降低其代谢率；升高额叶皮质5-HT，DA含量；提高大脑皮质ICE，DA的含量。畅洪升等发现四逆散活性成分能明显升高慢性应激抑郁模型大鼠海马、皮层5-HT，DA含量(P
2 对脑内受体的影响
针对抗抑郁药用药起效缓慢而对神经递质发挥作用快的矛盾，单用单胺假说很难对抑郁症的发病机制做出合理的解释。因此，又提出抑郁症是脑中NE/5-HT受体敏感性增高的缘故(即超敏)，其中以5-HT受体功能改变更为引人注目。
内金艳等[101发现，慢性应激抑郁症模型大鼠海马和皮层5-HT1A受体mRNA表达数量明显下降(P
3 对海马神经元的保护
来自临床影像学、病人尸检以及实验研究等多方面的资料都显示，抑郁症可发生海马等脑区的萎缩，而抗抑郁药可逆转这种病理改变。新近的观点认为抑郁症的发生与海马神经细胞的萎缩、丢失及再生障碍有密切的关联。因此，保护海马神经元和促进海马神经元的再生就成为抗抑郁剂作用的一个重要环节。
定志小丸有对抗慢性应激引起的实验动物记忆损害、行为学改变等作用，可能与该药能保护海马神经元，增强海马神经干细胞(NSC)的增殖有关。最近的研究结果还显示，定志小丸可能通过促进海马血管内皮生长因子(VEGF)的表达来对抗慢性应激所导致的大鼠海马CA3区血管损伤。颐脑解郁方能够明显增强脑卒中后抑郁模型大鼠脑皮层及海马内的胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、脑源性神经生长因子(BDNF)及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达，进一步保护受损的5-HT，NE等神经元，增强5-FIT，NE的功能，从而达到改善神经损伤和抗抑郁的作用。蒋麟证实越鞠丸可明显升高抑郁模型组大鼠海马CA1，CA2，CA3，CA4区BDNF阳性神经元的平均吸光度(P
4 对内分泌功能的调节
抑郁症病人常伴有内分泌功能障碍，特别是出现下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴的亢进，也是抑郁症发生的一个重要原因。因此，能够调节HPA轴，或促进神经内分泌功能恢复的中药复方也就成为研究者所关注的重点。
4．1 对亢进的HPA轴功能的调整作用 徐志伟等研究表明，慢性心理应激可使大鼠神经内分泌(HPAA)功能亢进并出现抑郁样行为，而加味四逆散可抑制慢性心理应激大鼠HPAA的兴奋性。并改善慢性心理应激大鼠的抑郁表现。张建军等发现贯郁胶囊可降低嗅球损毁大鼠敞箱实验的爬格数和站立数、减少跳台实验的错误次数，并能明显降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(CORT)含量。邹军等发现半夏厚朴汤、桂枝甘草龙骨牡蛎汤均可使慢性心理应激模型大鼠的爬格次数显著增加、血浆ACTH含量显著降低；此外，桂枝甘草龙骨牡蛎汤降低血清CORT的含量。曹美群等研究结果显示，白松片可显著降低模型大鼠血浆CRH，ACTH浓度(P
4．2 对下丘脑－垂体－性腺(HPO)轴的调节 丁朝荣等临床研究结果显示，采用疏肝益肾法(解郁方)治疗女性抑郁症效果显著，病人治疗前雌二醇(E2)明显低于健康者，催乳素(PRL)明显高于健康者，治疗后E2显著升高，PRL显著下降，说明疏肝益肾法治疗女性抑郁症可能与调节内分泌的作用有关。董莉发现补肾解郁清心方可明显改善更年期抑郁症模型大鼠的行为学得分；并使血清促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、下丘脑5-HT、促性腺激素释放激素(GnRH)含量的紊乱得到显著纠正，但对E2未见明显作用，认为补肾解郁清心方能够有效地改善更年期抑郁症大鼠紊乱的HPO，同时还能平衡GnRH与5-HT的含量，这是该方治疗女性更年期抑郁症可能的机制之一。
5 对受体后信号传导的影响
已有的技术和获得的大量实验结果和数据，极大地深化了对抑郁症发病机制的认识。抑郁症发病不仅限于单一的神经递质一受体系统，也不仅限于受体本身的数量和密度的改变，还会累计受体后信号转导功能甚至基因转录过程。因此，选择受体后靶标研制快速起效的抗抑郁药物可能是十分重要的途径。
徐向青等在卒中后抑郁症(PSD)大鼠模型上，采用放射性核素、RT-PCR等方法，观察PSD大鼠脑前皮质及海马cAMP含量，蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)活性的变化，脑内前额叶皮质、海马cAMP反应元件结合蛋白(CREB)mRNA的表达及中药颐脑解郁方的干预作用。结果模型大鼠前额叶皮质、海马cAMP含量及PKA活性明显低于正常组(P
【关键词】 中医药 退热 退热机制
Abstract：Fever is a common symptom clinically,traditional Chinese medicine has the certain superiority in treating fever.In recent years,some scholars thoroughly studied the antifebric mechanism by traditional Chinese medicine.A brief review from three aspects about this mechanism was made in this paper.
Key words：traditional Chinese medicine；pyretolysis；mechanism of pyretdysis
发热是一个症状，可见于临床上的诸多疾病。现代生理学和病理生理学认为，发热是在致热原的作用下，体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高。目前认为，发热时体温上升的高度是正、负两种调节机制相互作用的结果，即体温调节性升高的机制及同时启动的限制发热的机制（体温上升被限定于一定高度，称为热限）［1］。在此基础上，学者们对于发热性疾病的解热机制进行了探讨，发现其可在多个环节起作用，充分显示了中医药退热的优越性。作者仅将近几年的研究从三个方面略作归纳，整理如下。
1 中药组方退热的机制研究
1.1 桂枝汤
近年来对于桂枝汤的解热机制研究的比较多［2］。桂枝汤在《伤寒论》中占有重要地位，大量研究证明，桂枝汤可通过多种途径起到退热作用，使发热机体解热。桂枝汤可对抗发热激活物、内生致热源（EP）如白细胞介素-1（IL-1）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）的致热作用，实验表明［3］，大鼠口饲桂枝汤均能使因脑室注射IL-1、IFN和TNF形成的发热曲线下移，具有解热作用。桂枝汤可调节前列腺素E2（PGE2）、环磷酸腺苷（cAMP）、5-羟色胺（5-HT）等中枢发热介质和三磷酸肌醇等第二信使及内源性降温物质精氨酸加压素（AVP）的含量。实验发现，桂枝汤可使发热动物的PGE2水平下降，脑室注射PGE2可引起快速显著的体温升高，口饲桂枝汤 20 min内即可降低其升温反应［4］。桂枝汤对酵母诱导的发热大鼠（下丘脑中cAMP含量显著升高）可显著抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，从而使下丘脑cAMP合成减少，继而达到降低该部位异常升高的cAMP含量，导致体温调定点下移［5］。实验大鼠皮下注射酵母混悬液导致局部炎症反应，在引起发热的同时，下丘脑组织中5-HT含量也显著升高，而桂枝汤有效部位A(Fr·A)在使动物高体温向正常水平起调节作用的同时，也使下丘脑5-HT含量趋于正常［6］。酵母致热大鼠的下丘脑和隔区AVP含量明显升高，提示内源性降温物质AVP释放增加和利用降低，Fr·A则可促进隔区AVP释放，从而降低其含量，以至接近正常水平，表明脑中隔区AVP释放的增加可能参与Fr.A解热过程［7］。此外，桂枝汤的退热作用还与热休克蛋白（HSP）及蛙皮素等有关，实验结果提示，桂枝汤的解热效应通过干扰蛙皮素受体及其功能起作用［8］。Fr·A对酵母性发热大鼠下丘脑HSP70含量升高有一定的拮抗趋势，表明Fr·A对HSP70的调节可能是其降温作用的机理之一［9］。桂枝汤对动物发热体温降温调节作用的研究报道目前已得到广泛的关注，有关此作用更多的机制和原理还有待今后作进一步的研究和探讨。成都医学院学报
1.2 银翘散
组方：银花，连翘，竹叶，芦根，黄芩，石膏（先煎），荆芥，豆豉，桔梗，蝉蜕，僵蚕，大黄。头痛身痛者加白芷、葛根；咽痛者加射干、板蓝根；咳嗽、胸痛者加半夏、瓜蒌；尿频、尿急、尿痛者加滑石、前仁。方中所用的银花、连翘、黄芩、竹叶等均为较强的广谱抗菌中药，对金黄色葡萄球菌、脑膜炎双球菌、溶血性链球菌、伤寒杆菌等有明显的抑制作用；大黄不仅是一味较强的广谱抗菌药，还对流感病毒有抑制作用，而且能增强细胞的免疫功能；石膏可抑制发热时过度兴奋的体温调节中枢，有强而快的退热作用；荆芥、豆豉有发汗解热作用；蝉蜕、僵蚕有催眠、抗惊厥及抗过敏作用。诸药合用，集西药抗菌、抗病毒、抗过敏、退热、发汗作用于一方，故对感染性发热疾病效果甚好［10］。
1.3 荆防散加味
组方：荆芥，防风，板蓝根，贯众，生石膏，知母，连翘，蝉蜕，藿香，薄荷，苡仁。现代药理证实石膏、知母能抑制炎症反应，减少血液、中枢神经内的炎症介质，从而起到退热消炎作用；而板蓝根、贯众、连翘，已证实具有重要的抗病毒、消炎功效［11］。
1.4 加味桑菊饮
组方：桑叶，，桔梗，连翘，杏仁，薄荷（后下），芦根，生甘草，荆芥，黄芩。现代研究证明，寒凉药物治疗各种原因引起的发热，主要是通过对病原微生物的作用，及对机体的免疫功能和肾上腺皮质功能的影响而达到退热目的。现代中药药理研究证明，荆芥水煎剂可增强皮肤血液循环，增加汗腺分泌，有微弱解热作用。薄荷油内服通过兴奋中枢神经系统，使皮肤毛细血管扩张，促进汗腺分泌，增加散热；能促进呼吸道腺体分泌而对呼吸道炎症有治疗作用，并有广谱抗菌作用。鲜桑叶煎剂体外试验对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌等多种致病菌有抑制作用。黄芩煎剂在体外有较广的抗菌谱，对流感病毒等有抑制作用。石膏对内毒素发热有明显的解热作用，在体外培养上，石膏的Hank液能增强家兔肺泡巨噬细胞对白色葡萄球菌及胶体金的吞噬能力，并能促进吞噬细胞的成熟。根据现代药理研究及发热机理分析加味桑菊饮的退热作用是综合作用的结果，抑制病原微生物及其代谢产物的释放；抑制炎性渗出；增加吞噬细胞的吞噬能力，提高机体免疫力以及中枢性退热作用［12］。
（吉林省敦化市大桥乡畜牧兽医站 133700）
摘要：从目前社会发展的趋势可以了解到，全球化进程速度不断加快，动物市场的交流日益频繁，促使动物疫情的传播概率也在不断增加。如果没有分析清楚动物疫病预防控制结构能力要素，将直接影响机构工作的开展。
关键词 ：动物疫病；能力要素；控制机构
从我国当前动物疫病预防控制的情况就可以看出，之所以动物疫病控制能够达到良好的效果，主要与控制机构自身建设和工作能力的提高具有非常紧密的联系。可以说我国大部分的动物疫病预防控制机构，无论是从建设方面还是能力的角度来说，都是比较好的，但是这并不能否认其中存在的问题。从最近几年动物疫情的发展状况就可以了解到，目前动物疫病预防控制机构仍然存在着较多的问题。而这些问题的出现主要集中在对机构能力没有很好的定位。因此，为控制机构能够更好地做好动物疫病预防工作，有必要简单分析控制机构的能力要素。
1 疫病预防与控制
预防控制机构的首要能力就是疫病的预防与控制。这是控制机构所有能力中最为关键与最基本的能力。该类机构在开展工作的过程中，实施疫病预防与控制主要包括以下几方面内容。
首先，调查、分析动物传染病、寄生虫病的发生、疾病的分布状况，流行趋势与发展规律。从这一系列的分析和研究工作中，就能够掌握基本的疫病发展形势，而这些仅仅是控制机构各项能力中最基本的一项。其次，开展流行病学调查与实验室检测。通过调查动物疫病流行病学的原理，同时展开相应的实验室检测工作，可以很清楚的了解动物疫病的发病机制。最后，制定预防控制策略与措施。经过之前的分析与检测，能够针对动物疫病的具体情况实行相应控制策略，并采取相应的措施。根据动物疫病发展的规模与具体情形，实施控制方案。
疫病预防与控制是机构各项能力中最基本的，唯有具备了此项能力，才能够实施以后的诸多工作。
2 重大疫情的应急处理
对于动物而言，重大疫情是难以避免的，而控制机构对于重大疫情的处理就需要具备相应的能力，这样才能够控制疫情的进一步发展。在重大疫情应急处理的过程中，控制机构需要在按照相关法律法规规定的基础上，开展应急准备、检测报告、调查确诊等工作。与此同时还需要预测预警、现场处置与效果评估，这一系列的操作是控制机构应当具备的能力要素，同时也是控制机构防止疫情进一步发展的重要举措。通过对重大疫情的应急处理，可以充分显示控制机构的应变能力。在完成重大疫情应急处理后，控制机构进行相应的总结，以便后期发生此类事件时可以借鉴。
3 疫情信息的管理
动物疫病的预防控制并不仅仅体现在疫病发生时的预防控制，还体现在对动物疫情相关信息的管理方面。对动物疫情相关信息的管理，就能够针对动物常见的疫病采取相应的控制措施。而控制机构在疫情信息管理的过程中，需要完成的工作就包括了收集信息、报告、分析与评价动物疫情与危害因素等相关信息。控制机构根据所管理信息反馈出来的内容，就可以建立相应的预测预警机制，为应急处置动物疫病预防控制决策提供相应的依据，与此同时，还可以为社会信息管理提供必要的信息支撑。
4 实验室检测与评价
动物疫病预防控制机构要保证疫病能够获得有效控制，并且还能够预防疫病的发生，其中比较重要的就是实行实验室检测，并根据实验室检测进行相应的评价。而在此过程中需要做的就是检测动物疫病，对健康的动物进行检测，将动物疫病病原进行鉴定、诊断，进而为重大动物疫情的发生采取相应的应急处置。根据评价结果实行，并提供技术支持。
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