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导语：在医学毕业论文的撰写旅程中，学习并吸收他人佳作的精髓是一条宝贵的路径，好期刊汇集了九篇优秀范文，愿这些内容能够启发您的创作灵感，引领您探索更多的创作可能。
毕业设计(论文)开题报告
一、选题的目的和意义
定量结构活性关系(QuantitativeStructure-ActivityRelationships，简称QSAR)是20世纪60年展起来的一门新兴学科，是由结构活性关系（Structure-ActivityRelationship，简称SAR）发展而来的。QSAR是通过对已知结构且有生物活性系列化合物(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行化学信息学的计算，选用适当的数学模型建立活性与化合物结构之间定量关系，解释由于分子结构的变化影响化合物生物活性的改变，推测其可能的作用机理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出现，且其结构数据已知，可以预测其生物活性，也可以优化结构改变现有化合物的结构以提高其生物活性。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。在经历40多年的发展过程中，定量构效活性关系在国际上已成为一个相当活跃的研究领域。
长期以来，肿瘤一直严重威胁着人类的健康与生命。全世界的科学家在过去的几十年中付出了巨大努力，从多个角度来研究肿瘤的致病机制，采用各种手段来进行预防、诊断与治疗，但肿瘤的发病率与致死率仍然居高不下。WHO文件显示：过去数十年中，全世界每年有近700万人死于恶性肿瘤，估计2020年将升至1000万。对肿瘤的治疗主要包括外科切除、放射治疗和用抗肿瘤药物进行的化学治疗。抗肿瘤药物有“细胞毒”和促进分化等作用，可以杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化等，从而可以治疗或治愈肿瘤，而且由于其相对低廉的费用，被大多数肿瘤患者所接受。
尽管肿瘤的化学治疗已取得重大进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤的化学治疗仍存在着许多问题，这主要是因为实体肿瘤占恶性肿瘤的90%但多数实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效的药物；现有的抗肿瘤药物毒副反应太大，缺乏选择性；肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生抗药性[1]。
QSAR主要侧重于药物早期的研究和发展，为新药物分子的筛选的和设计开拓了新的途径[2]，在受体结构已知的情况下，对抗肿瘤药物进行定量构效活性关系研究，用生成与受体结构互补的配体的方法来发现可以针对特定肿瘤、特定靶点的非细胞毒类药物，使之更具有选择性和针对性。随着新QSAR模型的建立，极大地缩短了新药合成的时间，降低了开发成本，并能在某种程度上预测药物对特定肿瘤人群的有效性。为肿瘤治疗起到了积极地推动作用。
二、国内外研究现状
肿瘤的化学治疗药物发展很快，每年都有大量抗肿瘤药物研究文献发表，各国对抗肿瘤药物的开发也予以高度重视和大量投资，美国就此专门成立了美国国立癌症研究（NationalCancerInstitute，简称NCI），成为了世界抗肿瘤的权威机构。
国内研发方向主要以含中草药及其活性成分的抗肿瘤药物，可以归纳为以下几个方面：（1）对现有药物进行结构改造以改善其药理学特性，如增加水溶性、降低毒副作用等；（2）以新的作用机理或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物；（3）发现新的作用靶点。在当前生物学的后基因时代，科学家们要面对数千个潜在的药物靶点，探讨它们与小分了化合物的相互作用；（4）加强定量构效活性构关系研究.
近年来随着分子生物学和计算机技术的迅速发展，使得开发新药的技术路线发生了重大变革。国际上越来越多的研究机构在新抗肿瘤药物的开发中使用计算机辅助分子设计，它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。计算机辅助分子设计主要分两种情况：一种是在受体结构已知的情况下，采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新药物；另一种是在受体结构未知的情况下，采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构活性关系，在此模型基础上进行结构修饰来预测生成新的化合物。
QSAR作为抗肿瘤药物设计研究中的一个重要计算方法和常用手段，在新药的开发和研制过程中占据了重要位置。近半个世纪以来，QSAR研究对有机合成化学、药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用，已经成为研究物质理化性质与生物活性以寻求分子解释的一个强有力工具。下面就定量活性结构活性关系研究的一些常见方法作简要地介绍如下。
1、二维定量结构活性关系方法(2D-QSAR)传统的二维定量结构活性关系方法很多，有Hansch法、基团贡献法和分子连接性指数法等[3]。
其中最为著名、应用最为广泛的是Hansch法。它假设同系列化合某些生物活性的变化是和它们某些可测量的物理化学性质(疏水性、电性质和空间立体性质等)的变化相联系的，并假定这些因子是彼此孤立的，采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量结构活性关系模型。
基团贡献法是Free-Wilson在对有机物亚结构信息和生物毒性的相关研究基础上建立的一种方法。这种模式认为有机物与受体间的毒性效应是该有机物特定位置上不同取代基团毒性贡献的加和。Free-Wilson法仅适用于具有相同母体结构的有机物，常被用来对有机物进行毒性初评。
分子连接性指数法(Molecularconnectiveindex，MCI)是由Kier和Hall提出的。它是根据分子中各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质。MCI是一种拓扑学参数，有零阶项(0Xv)、易阶项(1Xv)、二阶项(2Xv)等等，可以根据分子的结构式和原子的点价(δ)计算得到，与有机物的毒性数据有较好的相关性。MCI能较强地反映分子的立体结构，但反映子电子结构的能力较弱，因此缺乏明确的物理意义，但由于其具有方便、简单且不依赖于实验等优点，近年来得到广泛应用和发展[4～8]。
2、三维定量结构活性关系方法(3D-QSAR)随着结构活性关系理论和统计方法的进一步发展，20世纪80年代，三维结构信息被陆续引入到定量结构活性关系研究中，即3D-QSAR。与2D-QSAR比较，3D-QSAR方法在物理化学上的意义更为明确，能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。因此，近十多年来3D-QSAR方法得到了迅速的发展和广泛的应用，研究方法也很多[9]，比如分子形状分(molecularshapeanalysis，MSA)，距离几何方法(distancegeometry，DG，比较分子力场分析(comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)，比较分子相似因子分析(comparativemolecularsimilarityindicesanalysiCoMSIA)以及虚拟受体(phesudoreceptor)等方法。其中应用最为广泛的CoMFA方法。
3、随着技术的发展和生产技术的进步，又出现了一些先进的方法来构建QSAR模型，都具有很好的预测能力。其中又以启发发（heuristicmethod，简称HM），支持向量机（SupportVectorMachine，简称SVM），基因表达式编程（GeneExpressionProgramming，简称GEP）比较常见。支持向量机（SupportVectorMachine）是Vapnik[10]等人根据统计学理论提出的一种新的通用学习方法，它是建立在统计学理论的VC维理论和结构风险最小原理基础上的，能较好地解决小样本、非线性、高维数等实际问题[11-12]，已成功地应用于分类、函数逼近和时间序列预测等方面[13-15]；基因表达式编程（GEP）是基于生物学遗传思想，保持了生物学的特性，具有良好的结果重现性，同时也能够进行“遗传变异”控制，最终能获得可靠的实验效果。
三、主要研究内容
1、查阅中外文文献选取数据来源。
2、理化参数与结构参数的计算。
3、具体的结构参数的分析。
4、SVM与GEP的方法研究。
5、定量结构关系式的建立。
6、定量结构关系式的验证。
7、得出结论和总结。
四、论文工作计划
3月中旬—4月初：选题。
4月初—4月底：查阅资料，熟悉实验原理及方法，准备开题报告。
5月10日：开题。
5月初日—5月底日：进行毕业设计实验，记录数据，撰写论文。
6月初日—6月中旬日：进行毕业论文答辩。
五、参考文献
[1]任华益.中华综合临床医学杂志(山东)，2005，7(2)：28-33.
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参考范文：
提高医学研究生科研课题开题报告质量的探索
摘要：目前我国医学科学学位研究生的学位论文的质量堪忧，尤其在创新性方面存在严重不足，把关研究生的开题报告是高质量学术论文的重要保证。针对提高研究生创新性，保证医学研究生开题报告质量，本文详细讨论我院如何在加强多环节质量控制以及人才与制度管理方面，有效培养研究生的科研创新能力，以期对培养创新型医学科学学位研究生献计献策。
关键词：医学科学学位；研究生；开题报告；创新能力
中图分类号：G643.0文献标志码：A文章编号：1674-9324（2014）44-0140-03
进入21世纪，我国作为一个发展中大国，迫切需要加快科学技术发展，《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020）》中明确指出：要用15年的时间实现我国进入创新型国家行列的目标。高素质、高质量科研型研究生培养是高等教育改革的一个重要方面，是高校深化自主创新和向社会输送创新人才的突破口。研究生科研能力的培养并非是一蹴而成的，而是一个循序渐进的长期过程，贯穿整个医学研究生临床和科研的实践，是一项艰巨的任务和系统工程。随着社会的发展和医学研究的深入，越来越多的医学难题涌现，因此迫切需要培养出更多的医学创新型人才来解决一系列的医学难题。为了培养高素质、高创新型医学研究生，我院在研究生培养教育方面进行了不懈的努力，在研究生培养的多个环节，开展了有效的、可操作性的控制和管理，本文将着重在我院对医学研究生开题过程中的质量控制和管理方面的措施和成效进行探讨。
一、发挥研究生导师为主导、导师指导小组监督的综合培养优势提高研究生开题报告质量
研究生开题报告是研究生科研开展的起点，是高质量学术论文的前提保障，在研究生教育中起承上启下的作用，是研究生创新能力培养的关键。对研究生开题报告进行高质量的指导和管理，有利于研究生理清研究思路、明确研究方向、把握研究重点、熟悉研究方法，是成功完成科研课题的前提基础。在医学研究生的培养教育方面，我院实施以导师制为主，以其他手段为辅的综合培养模式，旨在提高研究生的教育质量。导师的榜样作用和影响力对学生来说是最直接也是最深远的，其思想意识、精神风貌以及科学作风无时无刻影响着学生，其学术精神和道德风范在很大程度上决定了学生的培养质量，在研究生教育指导中起着主导性作用。研究生作为新手，在科研课题的选择方面往往把握不住专业的方向及研究重点，导师自己的科研优势和学术特色，及其在研究领域取得的有特色、有价值的学术成果能有效地帮助研究生把握本研究领域的重点，启发其发现提出新问题，并针对科学问题进行着实有效的可行性分析。因此，研究生导师在研究生教育上具有主导性和不可替代的作用，建立一支高专业水平、责任心强的导师队伍是高水平研究生教育的基本保障。我院坚持严格的导师遴选和考核制度，支持奖励导师个人的专业水平的提升，并重视加强人才梯队建设，加强人才引进的力度，不断提升和充实我院的研究生导师队伍。在教育理念方面，我们提倡“因材施教”，以学生为中心的教育理念，根据学生的个性、兴趣、专业学术背景及思维方式，制定个性化的培养方案，在培养过程中，导师将学生放在主体地位，尊重其思想，鼓励其敢于怀疑，为其尽可能地提供发表自己见解的机会，鼓励和激发其创新激情。除了研究生本人的导师，我院利用研究院的平台，组织相关专业副教授以上职称的导师组成导师指导小组，固定每周开放咨询时间，保证了研究生多渠道的沟通方式，并以此避免研究生导师因为教学及其他工作安排不能及时和学生沟通时，研究生可以向导师指导小组中的其他老师咨询和讨论，使其在学术及科研中的问题得以及时有效的解决，并且研究生通过同不同研究方向的老师进行探讨的过程中，其科研思路可以得以拓展，有助于创造性科学问题的发现。
二、营造浓厚的学术氛围加强研究生相互监督激励环境的营造
营造浓厚的学术氛围和创新氛围是培养研究生创新能力的必不可少的保障条件。为了培养研究生的科研态度和科研精神，营造学术研究氛围，帮助研究生更好地融入科研环境，我院定期举办学术讲座，每月一次知名专家大讲座，让研究生能有机会与专家及大师们面对面的交流，感受学术大师们严谨的学术风范和勇于探索的学术精神，开阔眼界，启发科研灵感，激发科研的热情，学术报告中学科及交叉学科的前沿信息的传递，能有效促进学生垂直性思维与发散性思维、直觉思维与逻辑思维的有机融合，激发其科研创新性。针对全院研究生，我们举行每周一次的研究生科研学习论坛，由研究生根据专业领域的前沿知识技术进行学习报道，引导学生检索本领域在国内外的前沿发展，激发他们对新知识的渴求，有利于研究生更快更好地熟悉把握专业方向与重点技术，提高其科研创造性；每两周一次研究生科研课题报告进展会，着重讨论课题中遇见的难题及解决方案，这种由研究生为主题的学习论坛和科研报告，营造了研究生之间相互监督激励的环境，大大增进了研究生之间的交流与合作，提高了科研的热情性和主动性。
三、设立各种基金多角度鼓励科研创新
为了提高和激发研究生科研的积极性和创新性，增强其学习的主动性和创造性，我院设立了各类研究生创新基金，鼓励支持研究生参加学术活动及学科竞赛，奖励学术论文的发表。我院为各种基金的申请制定了完善的申请程序和评定标准，保证了申请过程和评审过程的公开、公正和透明度，大大提高了研究生们的科研热情。首先为了达到鼓励刺激科研的目的，我们确立了明确的研究生科研基金立项的指导思想：鼓励创新、力求精品、倡导国际性。鼓励研究生在国际高水平杂志或重要国际学术会议上发表研究成果。鼓励研究生自主创新、自由探索、不限制选题范围，对其成果不求大，但求新、求深、求独创。在资助形式上根据课题的大小，按重点项目1.5万元，一般项目0.75万元的形式予于资助，资助基金正式立项后一次性拨付方式发放。基金申请面对我院一二年级全日制所有研究生，每年9月开展申报，由专家委员会开展审批，我们确立了明确的评审标准，以确保基金申请的公正和透明度：（1）选题为本学科前沿，有重要的理论意义或现实意义；（2）前期工作基础好，已取得阶段性成果，特色鲜明；（3）在理论或方法上有创新，达到国内或国际同类学科先进水平，预期成果具有较好的社会效益或应用前景；（4）可望取得突破性成果或有望成为省级（含省级）以上优秀博士、硕士学位论文的课题。经批准立项的项目需在第二年12月30日之前结题。为了确保课题的顺利进展完结，在第二年5月，对所有开展项目进行统一中期考核。以上措施在管理制度上确保了研究生课题的顺利进展、科研基金的有效利用。自我院研究生科研基金实施4年以来，有效地促进了研究生科研创新性，提高了研究生科研热情。
四、完善细化研究生科研课题开题的制度化管理
创新性的实现，不仅要有创新素质的人才，还需要合理有效的管理制度。以往管理部门、导师、研究生三者均不同程度地存在着思想重视不够的问题，一定程度上视“开题报告为形式”，认为研究生培养质量的高低、能否顺利毕业关键看其论文情况，把开题报告与论文人为隔离开来，使开题报告成为可有可无的东西，学生任意写、导师轻易过；管理部门注重形式有，不管实际“有”，事后束之高阁，进人档案，因而造成了开题环节马虎拖沓的现象。没有起到研究生开题报告真正的指导性功能。为培养创新性人才，针对研究生开题中存在的问题，我院高度重视研究生开题报告，规范制度化管理，针对研究生的开题报告，我院规范了开题报告文本，实施统一集中报告的方式。我们要求《开题报告》有相对规范的文本格式，要表述的主要内容包括：一是研究课题选题的背景、理由及研究的意义；二是国内外关于该课题的研究现状及趋势；三是本人的研究工作计划，包括研究目标、内容、拟解决的关键问题、创新或特色、拟采取的研究方案与技术路线等；四是论文预期达到的研究目标；五是研究基础与论文撰写的进度安排；六是主要参考文献目录，包括中英文文献。在进行开题报告时，我院组织我院的学术委员会组成评审专家组，根据我们制定的开题报告评分表，专家们对每位研究生的开题报告的各个部分进行分析打分，着重审查研究生科研课题的选题、创新性、设计、实验方法、数据处理、可行性分析及科研经费预算，并针对研究生开题中存在的不足处，提出合理意见和建议。对于打分表分数不及60分者，限期修改，择期进行二次报告会，直至通过为止。通过专家组成员的评审，能够帮助研究生提高课题设计的水平与层次，加强了对科研课题设计的质量控制，促进了研究生科研综合能力与素质的提升，避免了研究生在科研过程中出现不必要的问题和坎坷，少走弯路。在我院对研究生开题实施规范管理，并建立开题审查长效机制以来，提高了研究生和导师的思想重视程度，能够使研究生在导师指导下按时完成科研课题选题与设计，并根据审查反馈结果有针对地进行修改和完善，并将审查结果与研究生学位申请、导师资格认定等挂钩，强化了制度约束，提高了教学双方的思想重视程度，改变了以往研究生开题环节马虎拖沓的现象，显著提高了课题的研究效率、节约时间与资源。把研究生报告纳入整个研究生培养质量保障体系中，我院通过管理者、导师、研究生的齐抓共管，养成严格遵守开题报告制度，从而使开题报告制度在研究生培养环节发挥实质性功能的指导作用，大幅提高了近年来研究生论文质量水平。
开题报告是研究生教育中的一个重要环节，也是研究生科研能力与学术论文撰写能力的有效实践活动。作为研究生教育管理部门，在实践中不懈的努力、动态地调整管理模式，我院在教育实践中总结发现发挥研究生导师为主导、导师指导小组监督的综合培养优势能大大提高研究生开题报告质量；营造浓厚的学术氛围和研究生相互监督激励环境以及建立创新性基金等措举，能极大地促进研究生科研的主动性和创新性；完善细化研究生科研课题开题的制度化管理更是保证了高质量研究生开题报告的顺利实施和完成。随着我国研究生培养教育质量问题的日益凸现，在制度和管理方面，必须加强各个环节的质量控制，积极做好引导工作，确立明确的创新型人才的培养目标，构建科学的培养模式，营造适宜创新素质发展的环境，才能大大地促进创新型医学人才的培养与成长。
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[4]俞洋.对医学硕士研究生培养的几点认识[J].大学教育，2013，（24）：14-15.
基金项目：重庆市研究生教育教学改革研究项目（编号：YJG110319）
通讯作者：于超，重庆医科大学教授。
依诺沙星是第3代喹诺酮类抗生素,属杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡，其抗菌广谱，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性，对沙眼衣原体、支原体、军团菌具有良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。因此，依诺沙星制剂现在临床上应用较为广泛，不良反应也常有发生，本文总结了近几年的相关报道，以供临床参考。
1过敏反应
高锦娟等［1］报道，例1，患者女，24岁，诊断为支气管炎，予葡萄糖酸依诺沙星注射液0.2g/100ml静脉滴注，5min后患者感到心悸、胸闷、针眼处刺痛，自针眼起上行一段为20cm血栓性静脉炎，手臂皮肤见红色皮疹。立即停药，约30min后患者无胸闷、心悸，症状缓解，血栓性静脉炎逐渐消失。例2，患者女，26岁，临床诊断为扁桃体炎，予青霉素G钠(皮试阴性)480万U+5%葡萄糖500ml，1次/d，和葡萄糖酸依诺沙星注射液0.2g/100ml，1次/d。静脉点滴青霉素完毕后，继续点滴葡萄糖酸依诺沙星注射液约50ml时，患者感到心悸、胸闷、针眼处刺痛，自针眼起上行一段为20cm血栓性静脉炎，手臂皮肤见红色皮疹。立即停药，约30min后患者症状缓解，血栓性静脉炎逐渐消失。
2过敏性休克
李俊山等［2］报道，患者男性，34岁，因腹痛、腹泻伴恶心、呕吐入院。经检查诊断为急性胃肠炎，给予静脉滴注葡萄糖酸依诺沙星注射液100ml∶0.2g，约10min，患者即诉皮肤瘙痒、头晕、胸闷、心慌，随之面色苍白，意识模糊，测血压60/40mmHg，考虑为依诺沙星过敏性休克，立即停药，鼻导管吸氧，给予0.1%肾上腺素注射液0.5ml肌肉注射，地塞米松注射液10mg，多巴胺注射液40mg加5%葡萄糖注射液500ml静脉滴注，经综合抢救约15min后，患者意识恢复，血压升至110/70mmHg，脸色开始红润，呼吸平稳，观察1h，患者神志清楚，无头晕、头痛症状，继续按常规改用其他药物治疗，未见异常。
3泌尿系统反应
徐雯宇［3］报道，患者女，53岁，因急性肠炎就诊，给予葡萄糖酸依诺沙星注射液200mg，静脉滴注，1次/d，输注2次后，尿液呈洗肉水样。复诊尿常规：白细胞(-)，红细胞(+)，自述未用其他药物，已往无泌尿系统疾病及相关症状。嘱停药，2天后，患者自觉血尿好转，急性肠炎未愈，又用葡萄糖酸依诺沙星注射液200mg滴注，5h后尿液显血色，再次来我院诊治，尿常规：白细胞(-)，红细胞(+++)，B超检查泌尿系统未见明显异常，嘱咐患者卧床休息，并给予酚磺乙胺注射液0.25g，肌肉注射，2次/d，卡巴克络(安络血)注射液10mg，肌肉注射，2次/d，3天后，血尿消失，1周后，尿常规正常。
4消化道反应
蒋迎九等［4］报道，患者男，42岁，因反复右侧自发性气胸行肺大疱结扎术，术后第4天，予依诺沙星0.4g口服，2次/d，预防感染。首次服药后约40min，患者述上腹部持续性烧灼样胀痛，随即出现恶心、呕吐咖啡样胃内容物100ml～150ml，既往无反酸、嗳气、黑便史。体检：生命体征平稳，剑突下压痛、无反跳痛、肠鸣音活跃。辅助检查：粪隐血试验(+++)，血常规、肝功能、肾功能正常。予禁食、补液、抑酸等处理，并改用羟氨苄舒巴坦静脉滴注预防感染，5h后，患者上述症状完全消失。术后第5天，粪隐血试验(±)，恢复进食，第6天再予服用依诺沙星，30min后上述症状再次发作并呕吐咖啡样胃内容物约60ml，静脉推注抑酸药后立即行纤维胃镜检查，见胃黏膜呈漫性充血、水肿改变，邻近胃窦区域残留有少许血迹，未见明显出血点，亦未见溃疡及肿物。嘱患者此后禁服依诺沙星，并继续予以对症等治疗，痊愈出院。随访18个月，未出现上消化道出血。
5神经系统反应
王燕萍等［5］报道，患者男，65岁，因咳嗽，痰中带血2个月来院就诊，诊断为支气管感染，支气管扩张。给予鱼腥草片0.9g，3次/d；依诺沙星0.2g，2次/d。当晚空腹服药1次后，患者烦躁、多语、坐立不安、失眠、恶心、呕吐。追问病史，家属诉患者30年前有精神病史，曾住精神病院予以治疗。患者曾多次服用鱼腥草片无异常反应，本次仅晚上空腹服依诺沙星1次，即出现上述症状，确定系服依诺沙星所致。程书权等［6］报道，患者女，20岁，因持续发热39.5℃～40.0℃3d而入院，血培养伤寒杆菌生长，对喹诺酮类、头孢唑啉、丁胺卡那霉素敏感。2天后口服依诺沙星0.4g，3次/d，次日感觉恶心、食欲不振。第3天诉阵发性头部隐痛，伴有头晕、夜间失眠，第4天用依诺沙星总量达4.8g时呈现剧烈头痛，以额部、顶部为著，持续胀痛，难以忍受，患者烦躁不安、哭泣、以手击额部。肌肉注射安定10mg、胃复安10mg、氢溴酸东莨菪碱0.6mg，仍难以安静。予复方甘露醇250ml静脉推注后头痛明显减轻，但2h后又逐渐加剧，伴有头晕、恶心、呕吐1次，相关检查未发现异常。当夜患者不止、躁动不眠、精神兴奋、不能自主。经静脉点滴5%碳酸氢钠250ml后头痛缓解，入眠2h后恶梦不止而惊醒，头痛又趋加剧经复方甘露醇250ml静脉推注后安静入眠。第5天上午疑及药物不良反应，遂停用依诺沙星。当天下午头痛未再加剧，至夜间亦可入眠，后头痛消失，未再出现。为确认药物不良反应，5天后在严密观察下再次予依诺沙星，用量同前。服药2天后当夜出现失眠、急噪、头晕、头痛，次日停药观察，上述症状于6h后逐渐消退。
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攻略1 医学论文的基本要求
1.1 创新性 医学论文的创新性是指文章要有新意,要发展医学成就,破解医学问题。医学论文有无创新,选题是关键。选题创新是医学论文写作的灵魂,是衡量医学论文价值的重要标准。可体现在:①理论方面的选题应有创新见解,既要反映作者在某些理论方面的独创见解,又要提出这些见解的依据;②应用方面的选题应有创新技术等,也就是要写出新发明、新技术、新产品、新设备的关键,或揭示原有技术移植到新的医学领域中的效果;③创新性还包括研究方法方面的改进或突破。
1.2 可行性 所谓选题的可行性,是指能够充分发挥作者的综合条件和可以胜任及如期完成医学论文写作的把握程度。选题切忌好高鹜远,脱离实际,但也不应过低,影响主客观的正常发挥,降低了医学论文的水平。影响选题的可行性因素有:①主观条件,包括作者知识素质结构、研究能力、技术水平及特长和兴趣等;②客观条件,包括经费、资料、时间、设备等。
1.3 实用性 撰写医学论文的目的是为了交流及应用。要从实际出发,选择够指导科研、指导临床、造福人类的主题,因此,选题的实用性尤为重要。
1.4 科学性 医学论文是临床和医学科学研究工作的客观反映,其写作的具体内容应该是取材客观真实、主题揭示本质、科研设计合理、论证科学严谨、表达逻辑性强、经过实践检验。所以,严格遵守选题的科学性原则,是医学论文写作的生命。
1.5 前瞻性 要选择有研究价值及发展前途的主题,应积极开发研究新领域、新学科和新理论。
攻略2 选题的基本方法
2.1 根据课题研究的结论来确定主题 这是常用的方法,可分为:①以科研的结论或部分结论作为医学论文的主题;②科研结果与开题时预测不一致,待查出原因后,再寻找主题;③科研达不到预期结果,可总结经验,从反面挖掘主题。
2.2 在科研过程中选题 医学科研的过程中,有时会出现意外的现象或问题,作者如果能够细心观察、及时发现,可以在这些偶然中获得新的选题。
2.3 在临床实践中选题 临床工作是医学论文写作取之不尽的源泉,作者在临床中会经常遇到许多需要解决的实际应用问题或理论问题,对此,只要从本学科实际出发,用心思考,会从中产生很多好的主题。其包括:①探讨发病机制与预后情况;②分析临床症状与表现;③研究诊断方法和治疗方法;④疾病的多因素分析等。
2.4 从文献资料中选题 医学文献是人们长期积累的宝贵财富,是医学论文选题的重要来源。阅读最新文献资料,可以了解当前医学科学研究的进展情况,开拓思路、激发灵感,从而挖掘提炼出好的医学论文主题。
攻略3 医学论文的一般体裁
3.1 实验研究 一般为病因、病理、生理、生化、药理、生物、寄生虫和流行病学等实验研究。主要包括:①对各种动物进行药理、毒理实验,外科手术实验;②对某种疾病的病原或病因的体外实验;③某些药物的抗癌、抗菌、抗寄生虫实验;④消毒、杀虫和灭菌的实验。
3.2 临床分析 对临床上某种疾病病例(百例以上为佳)的病因、临床表现、分型、治疗方法和疗效观察等进行分析、讨论,总结经验教训,并提出新建议、新见解,以提高临床疗效。
3.3 疗效观察 指使用某种新药、新疗法治疗某种疾病,对治疗的方法、效果、剂量、疗程及不良反应等进行观察、研究,或设立对照组对新旧药物或疗法的疗效进行比较,对比疗效的高低、疗法的优劣、不良反应的种类及程度,并对是否适于推广应用提出评价意见。
3.4 病例报告 主要报告罕见病及疑难重症;虽然曾有少数类似报道但尚有重复验证或加深认识的必要。
3.5 病例(理)讨论 临床病例讨论主要是对某些疑难、复杂、易于误诊误治的病例,在诊断和治疗方面进行集体讨论,以求得正确的诊断和有效的治疗。临床病理讨论则以对少见或疑难疾病的病理检查、诊断及相关讨论为主。
3.6 调查报告 在一定范围的人群里,不施加人工处理因素,对某一疾病(传染病、流行病、职业病、地方病等)的发病情况、发病因素、病理、防治方法及其效果进行流行病学调查研究,给予评价,并对防治方案等提出建议。
保留喉功能或恢复喉功能的各种类型喉部分切 除术是喉、下咽部手术的主流，但临床上喉癌、下咽癌治疗后局部复发和颈淋巴结转移并不少见。为探 讨其复发的相关因素及提高治疗效果，改善患者的 生活质量，现回顾分析我院及山东大学齐鲁医院6 年间收治的复发性喉癌的临床资料。
1.资料与方法
1. 1临床资料1995年1月至2001年1月收治复发性喉 癌、下咽癌98例。男83例，女15例，35 ~ 76岁，平均53. 4岁。原发肿瘤从首次治疗到确诊复发为4个月至9年，平均 17个月（图1)(本文图见封三）原发肿瘤分期见表1。
1.2再手术治疗采取单纯根治性颈清扫23例。全喉或 全下咽切除术45例，并常规行患侧改良根治性颈清扫术及 健侧选择性颈清扫术，修复方法为食管内翻剥脱+胃上提咽 胃吻合术15例，下咽癌切除+结肠上徙代下咽食管术2 例。因颈部术后组织缺损较大，其中行胸大肌肌（皮）瓣修补 术29例。
1. 3统计学处理统计学分析用SPSS12.0软件包，组间用 t检验，生存率采用Kaplan^ Meier chart。
2.结果
术后出现切口感染延期愈合31例，咽瘘9例， 经抗感染以及局部换药处理6例咽瘘自行愈合，仅 3例手术修补并获成功，手术期无死亡病例。随访3 年死亡45例，失访11例，随访率88. 78%。失访 按死亡计算。喉癌手术后1年、3年生存率分别为 96.10%、33.33 %,下咽癌手术后1年、3年生存率 分别为64.71 %和5. 88%而单纯放疗或姑息治疗 1年及3年的生存率仅为10%和0%。
3.讨论
喉部分切除术后复发喉部分切除术因尽可 能地保留或重建了喉发声功能并且可解除带气管套 管的痛苦，是目前喉癌手术研究的热点，但治疗后肿 瘤复发临床并不少见，其原因复杂，可能与肿瘤残 存、种植、淋巴结转移、术式选择有关[1]。喉部分切 除术适应证的选择对手术效果至关重要，手术前利 用各种检查手段，包括内窥镜及各种影像学方法来 确定病变范围，结合手术所见，选择合适的喉部分切 除术式，才能在完整切除肿瘤的前提下，保留喉功 能。本组资料显示，喉部分切除43例术后21例发 生喉内局部复发，可能因过分强调保留组织重建喉 功能，以至切除范围不足。声门上型喉癌容易发生 颈淋巴结转移，术后放疗对于潜在的微小病灶可以 控制，但对患者就诊时已经可以查到肿大淋巴结者， N1到N3患者的放疗效果均较差。我们对No患者 临床触诊、影像学检查等均未发现转移者，声门上喉 癌(T1、T2)常规行患侧选择性颈清扫术对T3和T4 则采用改良根治性颈清扫和对侧选择性颈清扫或改 良根治性颈清扫术。因此，根据病情正确选择首次 治疗方式对防止复发很重要，T 2期以上病例首先完 整切除肿瘤，T3、T4期病例选择做喉部分切除术更 应慎重，须依赖术中冰冻病理检查以保证切缘足够 安全。术前掌握手术方法技巧及适应证是减少喉癌 术后复发的重要环节。从我们研究的结果得知，喉 部分切除术后再手术，也可取得较为满意的结果，1 年、3年生存率分别为96. 10%、33. 33%与Wong 等报道的3年生存率相似，但与刘巍巍等的结 果相差较大（其5年生存率高达61.5 %)可能与病 例的选择有关。
瘘孔复发癌瘘孔复发癌是全喉切除术后气 管造瘘口癌复发，表现为气管造口周围肿块、肉芽、 溃疡、反复出血，易误认为感染，延误诊断。食管气 管受累则表现为吞咽困难、呼吸困难，多在全喉切除 术后4 ~30个月内发生[4。对于瘘孔复发癌，如不 及早行手术切除治疗，患者多在短期内死亡。单纯 的姑息性放疗和化疗只适用于无法手术者。癌复发 因素很多，目前普遍认为，可能与术前气管切开，气 管旁淋巴结隐性转移，声门下受侵，癌局部复发、局 部种植有关。多数学者认为，术前气管切开增加造 瘘口复发的危险原因是脱落的瘤细胞种植于气管造 瘘处新鲜肉芽组织的结果。另一重要因素是气管旁 淋巴结隐性转移，曾有学者提出，为去除气管旁淋巴 结的隐性转移应行气管旁淋巴结清扫术，以减少造 瘘口复发的可能性。气管旁淋巴结不作为常规颈淋 巴结清扫的内容，而它可以隐藏来自喉癌、下咽癌及 颈段食管癌的转移。研究证实，声门下喉癌受侵较 其它喉部位的肿瘤易出现造瘘口复发。对于术前原 发灶位于前联合及声门下区者，应重视气管旁淋巴 结清扫。Welsh等^5发现声门上喉内注射放射性 示踪剂，不仅引流到同侧中上颈淋巴结，而且对侧中 上淋巴结内亦有出现，再者在同侧的甲状腺和气管 旁淋巴结也有出现;声门下喉内注射放射性示踪剂 时，在气管旁淋巴结和甲状腺内表现明显的聚集倾 向，从而为临床上喉切除并甲状腺叶和气管旁淋巴 结切除提供了理论依据。癌复发患者多与颈部大血 管黏连，术中需结扎一侧颈内静脉及颈外动脉分支， 如何保护颈内动脉、锁骨下动静脉不受损伤是手术 成功的关键[' CT或MRI、纤维气管镜和食管吞 钡透视能明确病变的大小、范围，与颈部大血管的关 系，有无纵隔及肺转移，充分确定肿瘤范围，CT、 MRI成像可以明确肿瘤在下颈部与上纵隔的扩展 程度，从而为设计手术方案提供帮助。我们收集的 8例造瘘口复发癌患者，5例有声门下受侵，2例气 管旁淋巴结未清扫，且病例均为晚期癌症。但手术 后仍取得较好的生存率，与喉部分切除术后再手术 差别不大。
3.3下咽癌术后复发由于下咽癌术后复发肿瘤 易累及喉、气管或食管，引起气道及食管阻塞以往 常用胃造瘘术或置鼻饲流质对症处理维持生命，给 患者带来心理负担，生存质量明显下降，在很短的时 间内因并发症和营养不良而死亡，即使放化疗也效 果不佳。对于局部复发的患者，可能与肿瘤残留、种 植有关，根据病变与食管及喉的情况，在完整切除肿 瘤的前提下，我们采用全喉全食管切除结肠上徙代 下咽重建的方法来挽救此类患者，取得了较为满意 的效果，下咽癌淋巴结转移率很高，且常常为双侧 性。我们的经验是常规行患侧改良根治性颈清扫和 对侧选择或改良根治性颈清扫，但术后淋巴结转移 率仍很高，我们收集的下咽癌复发病例中，15例是 淋巴结转移，3例位于乳突尖附近，6例位于锁骨上 窝附近，健侧有6例出现肿大的淋巴结(在外院行颈 淋巴结选择性颈清扫或未行手术）而局部癌复发 较少，仅2例。可能是术后放疗不能控制隐匿性淋 巴结。我们仅行肿大淋巴结及周围脂肪结缔组织切 除，但预后不佳，患者多在半年左右出现远处转移或 再次颈部淋巴结转移。1年和3年的生存率仅为 64.71 %和5.88%,预后比喉癌复发后手术治疗效 果差，与非手术组生存率10 %和0 %相比，二者差异 有显著性。
3.4再手术及修补方式复发癌常呈侵袭性发展， 侵犯范围广，且患者多已作过喉手术或(及)放疗，可 有术区瘢痕增生，血液循环差，给喉的再手术及修复 带来困难。在术式选择上我们的体会是，对喉内局 部复发的病例，一般选择行全喉切除及扩大全喉切 除。对于瘘口复发癌及下咽癌局部复发患者，主张 行复发灶扩大切除，用局部皮瓣或肌皮瓣修复;对累 及食管患者，主张行复发灶扩大切除、全食管切除、 内脏(胃或结肠)代食管，加局部皮瓣或肌皮瓣修复; 对颈淋巴结转移的病例，一般选择作根治性颈清扫， 但疗效亦不佳，如何采取综合治疗提高生存率，是目 前临床上研究的热点。多次颈部手术组织缺损较 大，目前肿瘤切除后的修复方法主要有以下几种: (1)胸大肌肌皮瓣目前使用最广的是胸大肌岛状肌 皮瓣，但组织较厚是其缺点；（2)肩胸皮瓣远侧端有 可能坏死，供皮区需游离皮片覆盖；（3)胃上提代咽 食管，可修补较大咽缺损，上提到舌根，扁桃体处与 之缝合，但损伤较大；（4)胸部推移皮瓣，对较小的缺 损可以采用或与其他皮瓣联合应用；（5)结肠上徙代 下咽等方法。修复的首要原则是保护颈部和上纵隔 大血管并消除死腔。胸大肌肌皮瓣可作为首选。胸 大肌肌皮瓣有稳定的血供，不易感染坏死，有一定的 组织厚度，可充分消除死腔，同时可保护重要血管。 如颈部皮肤缺损不大时，切取胸大肌肌皮瓣时，可取 较小的皮岛携带较大的肌瓣。本组再手术68例中 29例行胸大肌肌皮瓣修补，无1例皮瓣坏死。对于 累及食管的肿瘤，胃代食管安全、效果好，死亡率低， 能早期进食，有着长期优良的消化功能。本组15例 均用了胃代食管，只有2例吻合时有张力，导致术后 胃前壁坏死引起吻合口瘘，最终采用带状肌皮瓣修 复。对于下咽癌术后放疗后复发者不宜采用游离空 肠和结肠重建下咽食管，因为此类患者的局部吻合 口经受大剂量的放射愈合能力差，容易产生吻合口 瘘的并发症，所以我们认为，用胃是较为安全的重建 方法。本组2例梨状窝癌术后局部复发，在未行放 疗的前提下，行游离结肠上徙代下咽，取得了满意的 效果。
氟西汀是5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂之一，是应用较广的抗抑郁药。氟西汀除有抗抑郁作用外，尚可治疗其他中枢神经系统疾病。有研究表明，氟西汀对海马的神经保护作用是其发挥抗抑郁效应的机制之一［1］。关于氟西汀对体外培养的海马神经元生长的影响未见报道，本研究初步探讨了氟西汀对原代培养的海马神经元生长的影响。
1材料与方法
1.1新生大鼠海马神经元的分离和培养
技术方法在参考文献［2］基础上加以改进。取出生24h内的新生SD大鼠（东南大学医学院动物实验中心提供），无菌分离出双侧海马，用显微剪剪碎，D-Hank''''s液清洗2或3次，将剪碎的海马组织转移至离心管中，加入等量0.25%的胰酶（美国Sigma公司），37℃消化30min，中间振摇1或2次，加入10%的DMEM/F12（美国Gibco公司）5ml，轻轻吹打15次，然后1000r·min-1离心5min，制成单细胞悬液，置于CO2培养箱（德国Heraeus公司产品）中，差速贴壁30min，去除成纤维细胞，吸取未贴壁的细胞，并用200目的不锈钢滤网过滤，收集过滤后的单细胞悬液于培养皿中，然后至离心管中，取一滴单细胞悬液进行计数，并用DMEM/F12将细胞密度调到1×106ml-1，然后接种于200μg·ml-1多聚赖氨酸（美国Sigma公司）包被的6孔培养板中，转移至培养箱内培养，4h后换为无血清培养基，即含2%B27的Neurobasl培养基（美国Gibco公司），以后每3天半量换液1次。使用培养6d的神经元进行染色鉴定。
1.2大鼠海马神经元的鉴定
1.2.1烯醇化酶（NSE）免疫细胞化学染色
取培养6d6孔培养板中的盖玻片进行神经元特异的NSE免疫组织化学染色。弃去培养液，4%多聚甲醛室温固定1h，加入0.3%H2O2甲醇去除内源性过氧化氢酶，0.1%TritonX-100破膜，10%绵羊血清封闭，加入一抗1∶200兔抗鼠NSE抗体，4℃湿盒过夜，0.01mmol·L-1PBS清洗，加入二抗1∶200生物素化的山羊抗兔IgG，放入37℃温箱孵育60min;0.01mmol·L-1PBS清洗，滴加SABC过氧化物酶复合物，37℃温箱中孵育60min，0.01mmol·L-1PBS清洗，滴加DAB显色液作用3～10min，自来水冲洗后，常规脱水，透明封片。光镜下观察NSE表达阳性细胞。
1.2.2尼氏染色
6孔培养板的细胞培养7d时，取出盖玻片进行尼氏染色。弃去培养液，0.01mmol·L-1PBS清洗，4%多聚甲醛室温固定1h，0.01mmol·L-1PBS清洗3次，氯仿中1min，95%、70%乙醇各1min，蒸馏水清洗，置于1%甲苯胺蓝染液中染色20min，95%乙醇分化，在显微镜下观察控制，时间以尼氏体显示清晰为准，37℃干燥，二甲苯透明，中性树脂封片，光学显微镜下观察。
1.3实验分组
在培养的第3天加入氟西汀（常州第四制药厂生产），根据药物浓度不同，将实验细胞分为5组，分别加入1、10、20、40μmol·L-1氟西汀;正常对照组加入等体积的培养基。
1.4海马细胞形态定量分析
倒置相差显微镜（德国Zeiss公司产品）下观察加药48h后的海马神经元形态，每组各孔随机选择20个视野（每个视野0.17mm2），记录每个视野内细胞长出突起的神经元数目，目镜测微尺随机测量15个神经元突起的长度和胞体的长径。
1.5统计学处理
应用SPSS12.0软件进行统计分析，各项检测结果以x-±s表示。多组比较及组间两两比较采用方差分析。
2结果
2.1海马神经元形态学观察
倒置相差显微镜下观察，培养1d，细胞绝大部分贴壁，细胞形态大小不一，以单突起的小细胞为主。培养6d，神经元胞体较大，突起进一步增多、延长，并形成稀疏的网络（图1）。培养12d，神经元胞体进一步增大，突起形成比较稠密的网络。培养24d，神经元胞体出现空泡，部分神经元死亡，胞体崩解，突触断裂。
2.2海马神经元鉴定
NSE免疫细胞化学染色:染色后光镜下观察第6天的神经细胞，胞浆和突起被染成棕黄色为NSE抗体表达阳性细胞，以3个视野中阳性神经元的数目占总细胞的比例为神经元纯度，经鉴定神经元的纯度为90%。见图2A。
2.3氟西汀对海马神经元形态学的影响
结果见表1和图3。不同浓度的氟西汀对海马神经元形态学指标的影响是不同的，10μmol·L-1氟西汀组海马神经元与正常对照组相比，有突起的神经元数目增加、最长突起长度增长（P<0.05）;40μmol·L-1氟西汀组海马神经元与正常对照组相比，有突起神经元数目减少（P<0.05），最长突起长度及胞体长径无显著性差异（P>0.05）;1、20μmol·L-1氟西汀组海马神经元与正常对照组相比，有突起神经元数目、最长突起长度及胞体长径无显著性差异（P>0.05）。表1氟西汀对加药48h海马神经元形态学的影响（略）
3讨论
本实验严格控制胰酶的量和消化时间，采用了0.25%胰蛋白酶低浓度溶液、30min长时间消化的方法，尽可能减少分离过程中的化学损伤。为了避免操作过程中的机械损伤，分离时动作轻柔，规律换药，每72h半量换液1次，换液时速度快，以减少对神经元生长的影响。本实验采用了差速贴壁生长，去除了成纤维细胞，并采用B27无血清培养基，可以选择性地促使神经元生长，抑制非神经元的生长和繁殖［3］，从而可以纯化海马神经元。NSE是神经元分化成熟的特异性标志酶之一，它主要表达于神经元的胞体、轴突、树突部分［4］，通过NSE免疫细胞化学染色方法，可以鉴定体外培养的新生大鼠海马神经元及其纯度。本实验通过NSE免疫化学染色，发现大部分细胞胞浆和突起被染成棕黄色，计数阳性细胞百分率为90%。尼氏体是神经元的特征性结构之一，存在于神经元胞体和树突内，可被碱性染料染成深色的颗粒和斑块，它是细胞内的一种蛋白质合成装置，可作为观察神经细胞功能状态的灵敏指标。本实验观察到培养的海马神经元胞质内尼氏体数量较多，说明培养的海马神经细胞生长良好。NSE免疫细胞化学染色和尼氏染色结果提示，本实验能培养出纯度较高、生长良好的海马神经元。氟西汀不仅是广泛应用的抗抑郁药，而且可以用于治疗癫痫、偏头痛、认知障碍、焦虑障碍、儿童孤独症等诸多神经精神疾病。目前研究认为，氟西汀抗抑郁效应与它对海马的神经保护作用有关，这种作用可能是通过促进海马细胞增殖来抵抗神经元的萎缩和丢失来实现的。李鹂等［1］研究发现，氟西汀在显著改善抑郁大鼠抑郁行为的同时，增加了海马齿状回神经前体细胞的数目，其增殖也增强，推测促进海马神经元再生可能是氟西汀治疗抑郁症的机制之一。李云峰等［5］通过慢性应激建立小鼠抑郁模型，认为氟西汀促进海马齿状回神经元再生可能是抗抑郁剂共同作用机制之一，并且可能与提高海马BDNF水平密切相关。一些临床研究的结果也提示抗抑郁药具有神经保护作用。Santarelli等［6］
研究发现5-HT再摄取抑制剂能部分逆转认知功能障碍大鼠海马齿状回神经元增殖减少及树突萎缩，并能促进海马神经元的再生和存活。Yatte等［7］通过高分辨率的MRI和立体定位方法测定海马容量，发现持续性接受抗抑郁药物治疗与只在发作时接受治疗的患者相比，海马容量无显著性降低。
本研究首次以体外培养的新生SD大鼠海马神经元为模型，通过细胞形态定量分析，探讨氟西汀对海马神经元生长的影响。Chiou等［8］通过MTT方法，发现浓度在55μmol·L-1以下的氟西汀可明显促进海马神经干细胞存活，在20μmol·L-1时达到高峰。根据Chiou等［8］的研究结果，本实验选择了浓度分别为1、10、20、40μmol·L-1的氟西汀来干预海马神经元。结果发现不同浓度的氟西汀对海马神经元形态学指标的影响是不同的，10μmol·L-1氟西汀组海马神经元与正常对照组相比，有突起的神经元数目增加、最长突起长度增长（P<0.05）;40μmol·L-1氟西汀组海马神经元与正常对照组相比，有突起神经元数目减少（P<0.05），最长突起长度及胞体长径无显著性差异（P>0.05）;1、20μmol·L-1氟西汀组海马神经元与正常对照组相比，有突起神经元数目、最长突起长度及胞体长径无显著性差异（P>0.05）。结果表明氟西汀对海马神经元生长的影响有浓度依赖性，浓度过低（1μmol·L-1）对海马神经元生长的作用不明显，适当浓度（10μmol·L-1）可以促进海马神经元的生长发育，浓度过高（40μmol·L-1）则抑制海马神经元的生长。本实验中氟西汀浓度为40μmol·L-1即出现对海马神经元的抑制作用，与Chiou等［8］研究结果不完全一致，表明氟西汀对海马神经元和神经干细胞的影响存在差异。氟西汀促海马神经元生长的机制尚不明了，有研究［9］表明，长期给予氟西汀后，大鼠海马神经元的脑源性神经营养因子（BDNF）mRNA表达明显高于对照组，而BDNF具有很强的刺激和促进神经细胞生长和分化，维持神经细胞存活和正常功能的作用，Dwivedi等［10］发现氟西汀不仅能够增加海马BDNFmRNA的表达，还可以逆转皮质酮导致的海马BDNFmRNA表达的降低。据此可以推测，氟西汀促海马BDNF表达可能是促海马神经元生长的机制之一。非营养因子家族，包括睫状神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子、成纤维细胞生长因子等，都能促进海马神经元的生长，氟西汀是否也可能通过上调这些因子的表达而促进海马神经元的生长有待研究。
本实验结果提示，氟西汀可以促进新生大鼠海马神经元的生长，这为氟西汀治疗与海马损害有关的神经精神疾病提供实验基础和理论依据。氟西汀促海马神经元生长的确切机制尚待进一步探讨。
【参考文献】
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［8］ChiouSH，ChenSJ，PengCH，etal.Fluoxetineup-regu-latesexpressionofcellularFLICE-inhibitoryproteinandin-hibitsLPS-inducedapoptosisinhippocampus-derivedneuralstemcell［J］.BiochemBiophysResCommun，2006，343（2）:391-400.
1.中医学本科毕业论文中的相关问题
毕业论文是毕业生在大学学习期间知识的综合体现。由于学生重视程度不够、投入精力不足，对毕业论文态度不认真，思想上不够重视，论文抄袭现象严重，真正属于自己原创的论文不多，缺少亲身实践、病例资料不详实。从近几年中医学本科毕业论文中发现，许多学生中医基础知识较薄弱，缺乏规范的中医术语，没有完整的中医病因病机、辨证论治思路，毕业论文的立题依据、中医机理阐释不明确，仅一笔带过，大片幅的是西医内容。这种中医理念逐渐淡化现象必须予以纠正。同时论文引文数量少、吸收信息能力不足。引文数量是衡量论文作者吸收信息能力的指标之一，一般情况下，引文量愈大，说明作者吸收文献信息的能力就愈强，引文内容反映作者的研究动向和理论依据，引文数量则反映出作者的研究环境和所掌握的相关信息量，引文年代是测评论文新颖性的标志之一。但大多数论文引文数量太少，有的只有3~4个，综述引文也不足10个，说明在完成论文的过程中查阅资料太少，没有投入足够的精力，没有全面了解该方向的研究进展，当然也不能得出正确的结论，综述的意义不大。
由于缺少相应激励奖罚政策，指导教师责任心有待加强。对一般学生来说，毕业论文的合格与优秀对毕业证、学位证的获得影响不大，从这点来说学生做好毕业论文的积极性不高，不愿意花更多的时间去认真撰写。个别指导教师临床工作较忙，指导力度不够，对指导教师也缺少相应奖励政策，指导毕业论文没有计入教学工作量，优秀毕业论文的指导教师没有给予表彰和奖励，这也是影响指导教师积极性的原因之一。
2.思考与对策
2.1 端正态度，提高认识，强调毕业论文的重要性
本科毕业论文的撰写是学生综合运用所学的基本理论和知识分析和解决实际问题的能力体现，是进行科学研究的实践过程，是学生科研能力培养的一种有效途经。通过撰写毕业论文，加深了学生对某一具体问题的认识和理解，培养了学生的学习兴趣，拓展了知识面，熟悉和初步掌握了科研论文的基本格式和撰写过程，锻炼了文字归纳和逻辑推理能力，对学生今后从事科学研究有指导作用，应该给予足够的重视。中医学本科毕业论文是毕业生对中医学领域的现实问题或理论问题进行的科学研究和探索的实践，是对教学成果的综合检验。对指导教师的科研水平和责任意识也起到了促进作用。因此，要强调毕业论文的目的、意义和作用，从而达到培养学生的创新意识，提高学生综合能力的目的。
2.2 强化中医基础知识教育、增强中医药研究信念
中医学院培养出来的中医药人才的认识方式和思维模式对中医药发展无疑有着举足轻重的影响，中医基础知识教育奠定了学生今后从事中医学的基石，应该重视中医药基础理论教学，增加基础课比重，注重挖掘、提练中医宝库的精华。因为只有在领会透彻、掌握中医理论精华的基础上，才有可能对中医创新思维有所启发，也才有可能找到发展中医质的飞跃之起点。
从跨入中医药院校大门开始就要让学生树立中医理念，热爱中医药学，对新生进行中医药辉煌历史及未来发展的形势教育，让其有信心、有责任从事中医药研究。在中医理论意识尚未建立之前，西医课程最好晚些加入，一方面在强化理解阴阳五行、藏象理论，一方面又溶入人体解剖学、生理学，会使学生思维混乱，相信其一，难解其二。要求学生必须重点掌握中医基础、中药学、方剂学、中医诊断学基础课程，适当延长教学课时，以便学生理解记忆，有些内容强迫背诵也是必须的，有了扎实的基本功，不但强化了中医理念，也有益于后期临床课程的学习。
教师的教学态度，对学生中医学研究思维的引导非常重要。教师在讲课过程中，对本门课程熟悉的基础上，要有自信，充满热情，对中医药研究充满希望，要让学生对中医学有骄傲感和使命感。强调中医药研究的优异成绩，客观认识中医药的优势及中西医的差别，不要片面扩大、过多流露中医学的不足。每门课程可根据学科人员研究优势重点讲授部分章节，更好地达到熟练自信，让学生对这门课程更加有兴趣、有热情，也可能从此就确定了今后的研究方向并终身为之奋斗。
2.3 建立和完善毕业论文规范化管理机制、强化过程管理
提高质量意识、强化过程管理、抓好毕业论文的管理工作是培养高素质中医药人才的重要措施。应充分认识本科毕业论文在人才培养中具有的不可替代的作用，始终把做好此项工作作为培养大学生实践能力、创新能力及提高本科教学质量的一个重要环节来抓，牢固树立质量意识，形成有关部门齐抓共管的良好局面。
本科毕业论文的撰写一般要经过选题、查阅文献资料、开题报告、科学实验或临床观察、编写提纲、撰写初稿、修改定稿等几个阶段。要求指导教师与学生充分交流，培养学生学术研究素质和创新思维能力，对毕业论文的格式、写作规范、文献资料查阅、病例收集、数据处理等提出全面的规范要求。程序勿过于形式化，真正做到选题、开题、指导、完成、答辩过程的完整性。
2.4 举办论文写作培训班，提高学生撰写论文水平
开设毕业论文写作课程，举办中医药科研选题与设计、临床研究方法、医学统计等相关知识讲座，了解中医药研究的有关规范标准，如中药新药临床研究指导原则、中医药临床疗效判定标准、中医证候诊断标准等。让学生掌握医学论文的书写格式，熟悉中医药科研的思路与方法。开设图书馆和医学文献检索方法教育课，充分利用校图书馆资源，让学生了解本校图书馆、专业资料室的馆藏和服务项目，了解馆藏位置索取号、区别目录数据库，学会利用作者、题名、关键词进行检索，充分利用电子期刊全文数据库、维普期刊数据库、维普引文数据库、超星电子图书数据库、万方硕博论文数据库、中国期刊网、电子教学参考书等，知道如何根据所选课题去调研文献、收集资料，学会如何选择和利用信息。
2.5 正确指导、启发学生科研思路
可采取双向选择，由各学科组拟定一些论文题目并对选题的可行性及难易程度进行分析，召开座谈会，组织与题目相关的学术报告，使学生对选题的难易程度和工作量有一个大致的了解。加强对选题重要性的认识，引导学生选择与所学专业相关的课题。选题应该以中医学方向为主，中医学专业毕业论文切忌完全西医化。
2.6 建立优秀毕业论文奖励制度，提高学生积极性
要求学生广泛阅读中医学文献，提高文字水平，不断提高写作能力，鼓励学生在校期间撰写并，进行大学生论文竞赛评奖活动，并可作为奖学金评定指标之一。积极开展优秀毕业论文的评审工作，对优秀毕业论文的学生和指导老师给予一定奖励，并颁发优秀毕业论文证书。
2.7 加强对指导教师的培训，提高教师责任心
指导教师本身素质的提高，是保证指导学生毕业论文质量的前提。一方面要加强对指导教师的培训力度，要提高指导教师的责任心，增加对毕业设计工作的精力投入，提高教师自身业务水平；另一方面建立相应的激励措施，选拔对工作高度负责、教学和科研水平较高的教师任指导教师，并对指导教师工作有具体规范的要求，鼓励高职称、高学历教师多指导毕业论文，对指导教师举办毕业论文指导、选题思路、科研方法等相关知识讲座，了解毕业论文的相关要求。
1、《檀香刑》与摹声艺术
摹声辞格是写作中重要的语言体现形式，是文学作品中，体现人物内心的重要表达方式。摹声就是对世界声音进行模仿，通常应用于口语中，在文学作品中的应用并不广泛，即使在文学作品中出现，也基本出现在民间作品中。莫言在谈到《檀香刑》的创作初衷，坦言是因为声音。研究《檀香刑》中的摹声艺术，有助于对我国修辞手法的研究，同时还有利于摹声对文学意义的启发。在小说《檀香刑》中，声音不断穿插在每章节的题目中，从孙丙说戏、钱丁恨声以及赵甲狂言中可以看出声音是整部小说的主线。画面是对声音引发的联想，是对声音的注解和补充，声音是人类最初的器官体现，语言也源于声音，是从口语慢慢演化为语言，莫言通过大量的摹声词，在整部小说中勾勒出想要的听觉效果，对画面进行注解和补充，遵照了人类体验的顺序，为读者更好的感受小说提供了帮助，并且通过声音向画面完成过渡，也是摹声表达效果的关键。
摹声辞格主要分为两种：第一是直接描写事物的声音;第二是描写对声音的感觉，体现情节当时的气氛。在《檀香刑》中，摹声主要的表现方式有表达感受的拟声以及直接描写声音的拟声。
2、《檀香刑》的客观拟声
客观拟声主要根据不同的摹声对象，分为客观拟人和客观拟物。
2.1客观拟人
“他呼哧呼哧喘着气;嗤嗤地冷笑;齐刷刷地跪;磕得嘣嘣响。”在这几处声音的描写中，有喘气的声音、有冷笑的声音，还有磕头的声音。通过喘气的声音，表现了公爹打水很吃力的画面;通过冷笑的声音，还原了媚娘愤怒的心理，虽然媚娘没有看见守卫的表情，但是通过声音却听出了忘恩负义，同时也使读者深刻感受到守卫的小人心理;通过叫花子磕头的声音，将几人的忠诚跪拜充分的展示给读者，这几个头是拜给孙丙的，不是简单的英雄主义式的崇拜，而是社会底层贫苦百姓对侵略者的仇恨，以及坚持抗争的决心。《檀香刑》通过对这些具体声音的描写，勾勒出丰满立体的人物形象，和当时风起云涌的时代背景。将声音注入到画面中，也可以使读者更容易走进莫言的小说世界中，而不感到乏味和单调。
2.2客观拟物
析声“梆梆”，锣声“当当”;嘎啦啦，嘎啦啦，嘎啦啦;呼呼地带着风;“啪啪”撞得梁头响。在这几处描写中，莫言通过大量的拟声词来体现客观事物的声音，可以让读者感受到事物的旋律和生动，仿佛亲身置于情节中一样。上述几个范例都是模仿事物具体的声音，“啪啪”、“豁朗豁朗”、“梆梆”、“当当”等，都是事物可以传递给人们的声音，莫言利用这些耳熟能详的声音，根据场景的不同进行合理安排，反映了人物当时的心理活动，让人物的形象得到丰富。
铁环声音“豁朗豁朗”以及“呼呼”风声和“嘎啦啦”的响声，可以让读者体会到高空带来的凉意，让读者身临其境;“啪啪”的蝙蝠撞梁的声音，可以将读者带入到当时漆黑的场景中，而刺耳的撞梁声将安静的画面衬托的十分生动。
3、《檀香刑》的主观拟声
声音不仅仅要遵照其原本的面貌，在特殊的情节中，将声音面貌变得有些模糊，可以给读者带来不同的情感体验。《檀香刑》中，很多拟声词经过莫言的改造，变成一种特殊的表现手法和艺术形式，并且将这种艺术形式传递给读者。
3.1主观拟物
“呜呜地怪叫;那些肥猪在圈里汪汪;对着我呜呜地嚎叫。” 呜呜的怪叫体现了恶狗对赵甲的害怕，也体现了赵甲的性格，以及给人一种震慑力;那些肥猪在圈里汪汪，莫言将猪和狗的声音进行了置换，这种摹声描写突出了当时情节下的人物心理变化，孙丙即将行刑，媚娘心烦意乱，在这种情节下，猪狗都开始为孙丙担心，莫言通过媚娘对动物声音奇特的感受，向读者展现了在这种情节下，连动物的叫声都变得光怪陆离，体现了媚娘对孙丙的感情以及对行刑的害怕。
3.2主观拟人
莫言不仅对动物的声音进行了明显的改变，同时，还在特殊情节下，根据人物的需求，摹写了很多声音，这种具有民间特色的手法为《檀香刑》增色很多。
眼睛本来是不能发出任何声音中，但是在《檀香刑》中，皇帝的眼睛却发出“唆唆”的声音，莫言为眼睛加入了声音，使小说更具有传奇色彩以及魔幻色彩。赵甲在陈述自己经历的情节中，莫言也加入了大量的声音效果，仿佛赵甲真的听到自己强大的声音，而这些声音为自己后来成为一名出色的刽子手打下基础，让小说充满了魔化主义。
4、摹声修辞效果
4.1形象性
摹声作为常用的修辞手段，在文学作品中合理的运用可以增加表达内容的形象性。莫言的《檀香刑》为读者呈现了丰富多样的声音世界，读者通过文中声音的描述，可以想象到人物的性格、动作以及事物的变化，在脑中映射出相应的场景和意境，不仅可以看到人物的动作，还可以听到人物的动作，加强人物和情景的立体感和画面感，实现闻声见形、以声传情、声情并茂的修辞效果。 4.2简洁性
简单的摹声辞格可以传递莫言丰富的情感体验和内心世界。《檀香刑》中，有很多单纯由摹声组成的句子和词组，没有事物的直接描写，而是通过声音呈现给读者，单纯的摹声可以十分形象的描述复杂的场景或者动作，带给读者形象的感受，简洁的语言声音充分传递了丰富的内容。
4.3音乐性
在我国汉语中，声调以及声母可以使语言变得韵律和谐、高低有致。摹声词主要描写人物和事物，恰当地运用可以赋予语言音乐性。重叠的摹声词不仅增强了阅读效果，还使音节变得悦耳动听，实现音乐之美，让语言婉转回环，如同动听的回声一样，萦绕在读者的耳边。
在莫言的《檀香刑》中，很多句子像戏曲的台词一样，具有很强的韵律性和音乐性，莫言也大量地运用了韵文，通过叠音形成押韵，进而加强语言的韵律和节奏。莫言通过摹声艺术的形式，体现了语言的不拘一格、天马行空，文章不再是只由文字勾勒出的画面，而是一副有画面、有声音的魔幻卷轴，给读者以不同感官的享受。
关键词：翻转教学；网络；论文指导
中图分类号：G434文献标志码：A文章编号：1000-8772（2016）06-0176-02
教学模式可视为教学要素结构和教学流程组合的一种方式，它以特定的教学理念为基础，并服务于特定的教学目的，是一个由教学目的、教学流程、教学功能和教学环境所构成的体系。翻转教学模式颠倒了知识传授与知识内化的顺序以及传统教学中的师生角色，重新规划了课堂教学时间的使用。其理论基础是发展区理论。这一理论认为，学生在课堂外通过视频自主学习，将学不懂的地方作为问题记下来，教师可以在课堂上集中讲解，这种讲解就讲在了学生的最近发展区，从而可以有效地促进学生发展，大大提高课堂的教学效率。互联网的普及和人工智能技术在教育领域的应用，使翻转教学模式变得可行和现实。通过互联网，学生很容易得到优质的多媒体学习资源，可以不完全依赖授课教师的课堂教学。因此，课堂教学的作用发生了变化，其更大的作用是帮助学生解决疑难问题，引导学生去运用知识。
翻转教学把原来的“先教后学、以教为主、以学为辅”的模式转变为“先学后教、以学为主、以教为辅”的模式，它是一种“从教学到学教”，是对传统教学模式的一种颠覆。这种模式的主要特点是：（1）从被动学习到主动学习；（2）从知识导向到问题导向。从课后复习消化课堂知识为主到课前自学提出问题为主；（3）充分利用互联网等现代通讯技术；（4）以学生为中心，尊重学生的个性化需求。翻转教学也是一种混合教学方式：学生学习的一部分是通过在线学习接收内容和讲座，且自主控制学习时间、地点、路线和进程；一部分是在教师监督和指导下的实体地点进行。由于学生减少了出席实体学校的面对面课程，这种教学模式非常适合实践环境多变和实习地点分散的毕业论文（设计）环节。因此，其应用并不只局限于课堂教学的改进，对毕业论文指导这类实践性较强的教学环节也有很大的借鉴参考意义。
一、加强问题导向，使论文选题更加贴合实际
毕业论文选题的来源多种多样。依据翻转教学模式的原理，毕业论文的关键是要以问题为导向，把问题摆到前面，让学生带着问题的眼光去寻找问题、发现问题、探究问题，才可能确定一个好的选题。具体而言，一个好的选题可以通过多种途径去发现。（1）实际和实践的途径。通过对现实事物和活动的认真调查、观察或亲身参与，以及凭借以往积累的有关知识和经验，从现象中发现问题所在。（2）大众传媒的途径。关注各种媒体传播的内容，可以找出一些热点问题或社会普遍关切的问题。（3）与人沟通的途径。与教师、领导、同伴、任务委托人等他人的沟通交流也是发现问题和碰撞思想的一个重要途径。（4）阅读文献的途径。这个途径可以说是从问题到问题。通过对别人研究的问题学习和思考，可能会产生新的问题和新的想法。
二、毕业论文指导应更加充分利用互联网技术和平台
互联网技术和平台多种多样，主要平台说明如下。
第一，短信群、微信圈、QQ群、微博和电子邮件等各种现代即时通讯技术。利用这些通讯工具，可以实现音、像、画、图等各种类型信息实时的双向和多向传递，不受时间空间限制，学生既可以得到教师的指导意见，也可以看到学生对问题的见解和分析。同时，这种指导与交流方式具有追溯回看功能，有助于更充分、深入地进行总结归纳。此外，利用这些虚拟网络，可以临时组成富有弹性的虚拟攻关小组，集中各方面的知识，通过更好的交流和协作能力去解决问题。
第二，扩大开放式指导。翻转教学的一个重要优势，就是通过互联网平台引进更多更广的外部优质教育资源，具有很强的开放性特征。对毕业论文指导来说，借鉴这一思路，可以加大引入社会人士、校外专业力量加入指导队伍，参与当面指导或远程网上指导，实现跨学校、跨地区的教学资源整合。甚至可以组建成立毕业论文指导专业协作组，以指导本学校学生为主，兼顾参与有协作关系的外校学生某部分某阶段的论文指导工作，形成交叉与复合的指导格局，从而更有效地激发学生创新思维，乃至创出特色，顺应现代社会发展的大潮流。
第三，导入不同论文选题涉及专业知识点的信息资源，帮助学生复习、回顾、巩固用到的知识。毕业论文也是大学所学知识的综合应用与全面复习。仿照翻转课堂教学，在毕业论文指导过程中可以建立专门网站，上传各种与毕业论文选题紧密相关的微课、慕课视频资源供学生在“干中学”。同时，可以链接一些相关文献、数据、统计资料资源，为毕业论文工作提供大数据支撑。第四，建立毕业论文专题论坛和分论坛。通过网上论坛，可以和展示各自的观点，分享与共享阶段报告、文献综述等，起到互相启发、思想碰撞的作用，实现扩大交流和扩大知识点的效果。
三、进一步增强个性化指导
翻转课堂的一个重要特点就是可以针对不同学生的不同特点组织教学，通过学生的自主学习和问题，发现学生的特征，并有针对性地进行教学。毕业论文同样如此，通过利用以上互联网技术和平台，指导教师可以发现学生有创意的、个性化的项目和问题，对其毕业论文进行引导和指导。为此，教师需要在针对学生个性进行指导方面做更多的精心设计。比如，对论文选题和不同学生进行分类指导，对学生在线情况进行统计跟踪，开发在线测试和评价等自动功能，以满足翻转教学模式下的毕业论文指导需要。总之，翻转教学模式下的毕业论文指导不同于传统意义上的毕业论文指导，它是综合性、全方位、基于实时信息和多向互动的指导。引入翻转教学模式的概念有助于改进和拓宽现有论文指导方式，缓解传统的全程面对面指导无法应对学生地点分散、师资资源不足等问题，特别是在毕业论文阶段，学生面临实习、应聘、考研等未来去向的重重压力，经常不能集中进行指导的问题。对毕业论文指导教学工作在组织和流程上的改变，既是有形的媒体和硬件的改进，也是教学理念和方法的创新。随着新技术在教育教学中的渗透和应用，数字化学习、移动课堂、电子书包、虚拟现实学习及游戏化学习等新的教学形态将发挥越来越大的作用，毕业论文指导也不例外，必须像翻转教学模式一样，采用与时俱进的新的教学理念进行变革。
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光阴似箭，白驹过隙。转眼间四年大学本科生活即将结束，陪伴我走入象牙塔的笔记本依然伴着我，忠实地书写全部情绪。从仙桃到武汉，从武汉到北京，从北京到杭州，在我最开心的时候，它记录了绚烂的幸福与快乐;在我孤独彷徨的时候，它是唯一的伙伴，用沉默安抚绝望的灵魂。现在，行将毕业，成了校园老人的我依然坐在这个老伙计面前敲敲打打，将浮躁击碎，将烦恼碾成一枚枚灵动的小字。
回首这几年，似乎伤感并不明显。身边来来去去的不再是亲密的室友，换了同事和领导。在这里没有人诉说要离开校园的伤感，四面八方充斥流程化公事化的执行。伤感…潜流在心底，静静蛰伏。毕业，一个人置身小屋中，顿时如复活般全部苏醒了痛楚与艰辛。离开学校再没有人中午来敲门问我去不去吃饭，再没有人与我反坐在板凳上大声闲聊放肆大笑，再没有人幽幽地问句“吃什么好呢?”，再没有人背着重重的书包和我一起上课实习变态逗趣，再没有人陪我随时去吃火锅到撑然后照个神经的大头贴，再没有人总是兴高采烈叫我霞子跟我去买水果，再没人嗲嗲地叫我霞姐姐……她们的声音在时空里混杂渐渐远去了……
可怜天下父母心，这些年来，真的非常感谢爸爸妈妈的默默支持关心。虽然他们总是不在身边，也很少管我，但是每当遇到挫折或小有成绩，总是有他们在。
身在杭州时总是思念北京的大街小巷和武汉的美味小吃。非常感谢陈盼学长和张平学长对我的照顾和指点，虽然错失了新浪，还是非常感谢在新浪的经历对我的熏陶。论文的开题是在新浪的工作中得到的灵感，虽然没有亲手去做新浪微博客的工作，也算是把这个课题按照原来的思路完成了，小有欣慰。
四年中历次备考，都过得还算顺畅。唯一一次熬夜复习贡献给了《概率论与数理统计》，还要感谢刘琴给我的习题和答案，感谢出题的老师超纲导致一些题目大家都不会，于是我也浑水摸鱼地混了了七十几。在计算机双学位毕设焦头烂额的时候，符辉和王楠给了我巨大的帮助，真如雪中送碳。感谢符辉同学爽快又耐心地帮我修改代码，感谢王楠的帮助。当我被“陶天下，赢校园”校园活动的工作淹没的时候，同学在作业代码完成部分给了我最大的帮助，还要感谢他们在我成长中的一些点滴陪伴，那些都将成为校园美好的回忆。
感谢104寝室的BT室友带给我轻松的生活氛围;感谢大姐大陪我吃火锅;感谢媛子和鲁小蜜跟我在北京瞎逛;感谢海燕陪我一起去北京找工作教我PS;感谢我亲爱的老友们总是陪我到处疯在难过的时候安慰我，一直陪伴我折腾;感谢雪琴总是听我话捞;感谢周锦增和罗西对我工作上的巨大帮助;感谢孙荟小瑛给我很多家的温暖;感谢全哥晓露的照顾。
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