时间：2024-03-27 11:30:02
导语：在表观遗传学现象的撰写旅程中，学习并吸收他人佳作的精髓是一条宝贵的路径，好期刊汇集了九篇优秀范文，愿这些内容能够启发您的创作灵感，引领您探索更多的创作可能。
在Watson和Crick发现DNA双螺旋结构后的50多年里，基因工程药物在治疗人类疾病中逐渐占据一席之地，人类基因组计划的完成为基因治疗开辟了更广阔的空间。近年来随着遗传学的新兴学科——表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来越多的证据[1]。它从分子水平上揭示复杂的临床现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来新希望。
表观遗传学是研究没有DNA序列变化的情况下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科[2]。表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等[3]，任何一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝[4]等。表观遗传的改变是可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。
1 表观遗传学修饰与人类疾病
1.1 DNA甲基化相关疾病
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域，在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都会导致细胞癌变。
1.2 组蛋白修饰相关疾病
组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，组成各种组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活，其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致。
1.3 染色质重塑相关疾病
染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA的结合位点[9]。其中染色质重塑因子复合物主要包括SWI/SNF复合物和ISW复合物。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致人类疾病。如果突变引起抑癌基因出现异常将导致癌症，例如：小儿科癌症中检测到SNF5的丢失。编码SWI/SNF复合物相关的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突变可导致B型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。ATRX突变可引起DNA甲基化异常，从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α2地中海贫血综合征和SmithFinemanMyers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[10]。
1.4 X染色体失活相关疾病
哺乳动物雌性个体不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。X染色体失活由X失活中心(Xic)调控，Xic调控X染色体失活特异性转录基因(Xist)的表达。X染色体的不对称失活可导致多种疾病，例如男性发病率较高的WiskottAldrich综合征是由于WASP基因突变所致。X染色体的PLP基因突变失活常导致PelizaeusMerzbacher病;X染色体的MeCP2基因突变失活导致Rett综合征[11]。在失活的X染色体中，有一部分基因因逃避失活而存在2个有活性的等位基因，使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因[12]。
1.5 基因组印记相关疾病
基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因(父本和母本)只有一个可以表达，另一个因表观遗传修饰而沉默。已知在人体中有80多种印记基因。印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记。印记丢失不仅影响胚胎发育，并可诱发出生后的发育异常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生，如IGF2基因印记丢失导致的Wilms瘤[13]。15号染色体的表观遗传异常可导致PraderWilli综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)，PWS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默，印记基因(如SNURF/SNRPN)在大脑中高表达所致;AS是由于母本表达的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman综合征(BWS)是11号染色体表观遗传突变引起印迹控制区域甲基化的丢失，导致基因印记丢失引起[14]。
1.6 非编码RNA介导相关疾病
功能性非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链RNA对染色质结构的改变起着重要的作用。短链RNA对外源的核酸序列有降解作用以保护自身的基因组。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都属于短链RNA，在人类细胞中小片段的siRNA也可以诱导基因沉默。miRNA能够促使与其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻译，在发育的过程中起着关键性作用。转录的反义RNA可以导致基因的沉寂，引起多种疾病，如使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化。由于miRNA在肿瘤细胞中的表达显著下调，P53基因可通过调控miRNA34ac的表达治疗肿瘤。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况也可能导致癌症。
2 环境表观遗传学
对多基因复杂症状性疾病来说，单一的蛋白质编码基因研究远远不能解释疾病的发生机理，需要环境与外界因素的作用才会发病。疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究已经证实，人类疾病与环境有明确的关系，高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系[15]。特别是在发育初期，不利的环境、 营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等[16]。环境与DNA甲基化的关系一旦建立，将为环境射线暴露与癌症发生提供依据[17]。
环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性，每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同，环境因素与个体遗传共同作用，决定潜在表观遗传疾病的危险性。有人推测上述因素肯定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹[1]。随着年龄增长，DNA甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累，这也有助于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生。由此可见，如果改变不良生活习惯、减少环境污染，都有可能降低表观遗传疾病的发病率。因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病都有着重要的意义。
3 表观遗传学药物
人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变，表观遗传学治疗研究如火如荼。已经发现许多药物可以通过改变DNA甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病。目前，很多药物处于研制阶段，尽管其有效性尚未得到充分证实，但给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病的治疗带来了希望。
3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Inhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[18]。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。
3.2 DNA甲基转移酶抑制剂
核苷类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中代替胞嘧啶，与DNMTs具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类DNA甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNA甲基转移酶进行抑制正在进行实验。
3.3 联合治疗
DNA甲基化抑制剂与HDAC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。
3.4 其他方法
人胚胎干细胞保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义[20]。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，如果选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，从而对其进行基因治疗。有报道[21]运用RNAi技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌[22]等。siRNA可在外来核酸的诱导下产生，通过RNA干扰(RNAi)清除外来核酸，对预防传染病有重要作用。目前，RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究，为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。
4 结 语
从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(human epigenome proiect，HEP)已经于2003年开始实施，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ，MVP)图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识，为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图[1]。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系，人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。
参考文献
[1] DAVID R，MELLISSA M. Epigenetic and human disease:translating basic biology into clinical applications[J]. CMAJ， 2006，174(3):136-146.
[2] 董玉玮，候进惠，朱必才，等.表观遗传学的相关概念和研究进展[J].生物学杂志，2005，22(1):1-3.
[3] 张永彪，褚嘉佑.表观遗传学与人类疾病的研究进展[J].遗传，2005，27(3):466-472.
[4] GERDA E， GANGNING L， ANA A，et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J].Nature，2004，429(27):457-462.
[5] 吴超群.表观遗传学和人类疾病[J].中国优生优育2007，13(3):112-119.
[6] 赵红宇，李红，张旭，等.侵袭性牙周炎的表观遗传学研究[J].医药论坛杂志，2006，27(21)：29.
[7] MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41:136-146.
[8]李莉，李真.表观遗传学在肿瘤诊断及治疗中的研究进展[J].重庆医学，2008，37(11)：1250.
[9] LEWIN B.Gene Ⅷ[M]. New Jersey:Perarson Prenc Hall press， 2004:315-320.
[10] HUANG C， SLOAN E A， BOERKOEL C F. Chromatin remodeling and human disease[J].Curr Opin Genet Dev， 2003， 13 (3): 246-252.
[11] HEARD E.Recent advances in Xchromosome inactivation[J]. Curr Opin Cell Biol，2004，16:247-255.
[12] LIAO D J， DU Q Q， YU BW，et al. Novel perspective: focusing on the X chromosome in rep roductive cancers[J].Cancer Invest，2003，21(4):641-658.
[13] FEINBERG A P，TYCKO B.The history of cancer epigenetic[J].Nat Rev Cancer，2004，4(2)：143-153.
[14] ANDREW P.Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease[J].Nature，2007，447(24)：433.
[15] GODRREY K M， LILLYCROP K A， BURDGE G C，et al. Epigenetic mechanismsand the mismatch concept of the developmental origins of health and disease[J].Pediatr Res， 2007，61:5R-10R.
[16] WAYNE S， CUTFIELD，PAUL L.et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease?[J]. Pediatr Res，2007，61(5):68R.
[17] EDWARDS T M， MYERS J P. Environmental exposures and gene regulation in diseaseetiology[J]. Environ Health Perspect，2007;115:1264-1270.
[18] 南，徐克前.表观遗传学药物FK228的药理作用及机制[J].国际病理科学与临床杂志，2008.28(4)297-300.
[19] CHENG J C，YOO C B，WEISENBERGER D J，et al.Preferential response of cancer cells to zebularine[J].Cancer Cell，2004，6(2)：151.
如果故事就这么结束了，那实在是一个嗨皮的结局。事实是，这个故事有一个令人不可思议的插曲，那就是――这对黑人夫妇生下了金发碧眼白皮肤的孩子──他们的白娃娃。
什么？黑人生出了白人？不可能吧？
当您的脑中闪出这样的想法的时候，笔者要郑重地告诉您，这故事不但是可能的，而且还是有据可查的：2010年，英国的Ben夫妇就是这个故事的主角；更为惊奇的是，2011年，还是在英国，又有一对黑人夫妇生出了金发碧眼的娃娃……
故事的真实性是确凿无疑了。在惊讶之余，可能不少读者心中已经开始长草,有一种按耐不住的期待，并可能就此浮想联翩……
好吧，让我们来设想一下，情节应该怎么发展吧！
隐藏着一段婚外情？
黑人男子头上长出绿色的草、戴上绿色的帽子，同时某白人第三者应该浮出水面承担起孩子亲生父亲的角色？
可惜，没有这样的角色安排……
如果是黑白混血的话，孩子的皮肤不可能是“白色”的。正如我们把半杯牛奶倒入半杯清咖啡中，产品是“拿铁”而不可能是椰汁──人类的基因遗传从某个角度上来说也是如此。
在这个故事中，黑人男子也相信他妻子对于爱情的忠贞（妻子更是一再表态自己绝无三俗的事情发生）；最重要最重要的是，基因监测结果果然告诉众人：这孩子就是这对黑人夫妻的没跑儿！因此，这个“第三者”的可能性被排除了。
有一段上一代的孽缘？
夫妻双方的父母或者父母的父母什么的，曾经在那个激情燃烧的岁月为种族大团结贡献了自己的力量，从而悄悄地带入了白人的基因？
如果是这样，如上所述，既然上几代人就混上了，那么越往里面加清咖啡，颜色应该越深，而在这时候，为什么突然全都成了白色？
由于皮肤肤色是多个基因控制的，一个混血儿的后代要完全只携带白肤色的基因，概率实在太小。
而且，这对黑人夫妇双方都对自己的家谱做了详细的“翻旧账”，结果发现，六代祖宗以内都是清一色的黑人，真的是足够“根正苗黑”。
孽缘的故事也被枪毙。大家还是抛弃三角恋、婚外情以及种种不切实际的三俗的想法吧。
孩子会不会是得了什么病？譬如白化病。
何谓白化病呢？这是一种较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病，由于先天性黑色素合成发生障碍所导致的遗传病。如果黑人得了白化病，不也就黄头发白皮肤了么？
但是，白化病患儿的表现和这个娃娃相去甚远。白化病的典型表现之一就是“畏光”，眼睛总是眯着；再看看照片中的白娃娃：眼睛睁得大大的，实在不像是白化病患儿。更为确凿的是，基因检查的结果一方面确认了白娃娃与父母的亲子关系，另一方面还同时排除了白化病的可能。
既然这也不可能，那也不可能，那到底是怎么回事呢？
有的科学家说，这可能是基因突变；也有遗传学家说，这可能是表观遗传对于基因的修饰作用导致的。
那么，什么是基因突变，什么又是表观遗传呢？
给我一个工厂
给我一个工厂，我给您解释什么叫做遗传学和表观遗传学。
如果有一天，工业学家和遗传学家的记忆发生了交换，那么我们“人”就从此被命名为“工厂”，“人体组织”改名为“车间”，而“细胞”则成了生产线上的“员工”的新名字。我们的新故事也由此展开……
人类的基因组是一本说明书，按照上面的说明去一步步制作，就能够得到产物（蛋白质）。DNA序列就像是钢笔写上去的说明书正文，擦不掉，也很难改动；表观遗传学修饰更像是一支铅笔，它可以给正文添加注解，并且，如果有橡皮的话就可以擦掉。钢笔的墨水在这里就是核苷酸（DNA最基本的组成单位），那么铅笔芯是什么呢？是甲基、乙酰基。DNA的甲基化，组蛋白的乙酰化就是最常见的表观遗传学修饰方式。
突变的发生
在制作产品的过程中，正文和注解都是正确的，那么得到的产品也就是合格的。如果正文写错（突变）了，那产品就会有问题；但即使正文没问题，注解写错了（例如在关键步骤上写了“忽略此步骤”的注解），那么最后得到的产品也有可能是不合格的，这就是所谓的“表观突变”；不过还有种可能，正文有问题，但是注解指出了错误并且把错误部分隐去，这样就依然能够避免不合格的产品流入市场。
不同工厂的说明书各不相同，正如不同人之间的基因存在着很大的差异；同一个工厂里不同车间乃至不同的员工手中的说明书是一样的，但每个员工接收到的外部信息不同，因此，他们用铅笔写上去的注解也不相同──不同组织，不同细胞之间，表观修饰的位点、程度大不一样。
并且，同一个员工的说明书上面的注解，也会随着员工对于工作的理解和体会而发生变化，涂涂改改是很正常的事情──表观遗传的修饰作用在细胞内时刻发生着变化。
基因突变的遗传
当两个工厂想盖一个新工厂（生孩子）的时候，他们会找来一个员工，并且把两个工厂的说明书各撕下一半（减数分裂），给那名员工重新用钢笔誊抄作为新工厂的说明书（受精）。一般而言，誊抄的绝大部分内容是正确的，但也难免出错，例如写错字（单个碱基变异）、漏抄（碱基乃至片段缺失），甚至装订错误（染色体病）等。如果这些错误没有被及时发现和纠正，那么在新工厂的说明书里面，这些谬误也就白纸黑字无法更改了。
我们故事中的那对黑人夫妇的白娃娃，就有可能是在誊抄的时候，把和肤色相关的段落抄错了，结果把清咖啡做成了纯牛奶……
科学家们确实找到了与肤色密切相关的基因。SLC24A5基因在非洲人种中分布很广泛；但是对欧洲白种人而言，含有这种基因的人却十分罕见。由于这种基因和色素沉着有关，因此，如果该基因发生突变，那么就有可能会导致色素缺失，黑人生出白娃娃也不是不可能！
在传统遗传学时代，可能这样的解释已经能够回答很多遗传现象，甚至与疾病相关的问题了，但是在表观遗传学时代，无数的科学家以及围观群众都会问一个问题：如果基因的变异是可遗传给后代的，那么表观遗传对于基因的修饰能否随着基因一起传给后代呢？在我们的故事中可以作如下翻译：如果钢笔写下的说明书正文可以传给新盖的工厂，那么铅笔写上去的注解，能否也随着说明书的延续而继续在新工厂中有所体现呢？
表观突变的遗传
一些临床病例证实了表观修饰的可遗传性：两个儿子都从母亲那里遗传得到了同样的某个等位基因（同样的说明书正文），但是其中一个儿子遗传了母亲的表观突变（他把注解也抄上去了），另一个孩子却没有（誊抄的时候用橡皮把注解给擦掉了）。但表观突变的后代遗传并不像基因的遗传那样附合传统遗传学定律，它具有很大的不确定性，并且还具有十分显著的性别差异，进一步的研究正在逐步揭开谜团。
我们故事中的白娃娃有没有可能也是因为表观遗传的修饰作用，导致了肤色的改变呢？有可能。他也可能是在揣摩父母给他的说明书的时候理解错误，填上了错误的注解，于是，最终导致了他肤色的改变……但是，如果要证明这个假设，则需要对白娃娃的皮肤细胞（尤其是色素细胞）进行相关甲基化检查。
表观遗传与疾病
那么甲基化能在多大程度上发挥作用呢？它与人类的健康有什么关系呢？
“白娃娃的肤色是由于表观修饰导致”，如果说这仅仅停留在“假设”的水平，那么，有没有更多的临床证据能够告诉我们，它的作用究竟有多大呢？
曾经有一个说法：疾病是外界环境和个体基因共同作用的结果。在表观遗传学时代，这个说法可以改成：大多疾病是表观遗传和基因共同作用的结果。
举例来说，关于出生缺陷（神经管缺陷）的现代研究表明，孕妇妊娠期叶酸的补充不足是一个很大的诱因，而叶酸在体内代谢时对于提供活性的甲基有着重要的作用，叶酸的缺乏将直接导致细胞内甲基化反应受到抑制。
还有很多常见的疾病与DNA甲基化有着密切联系，例如抑郁、孤独症等，并且更值得注意的是，这些疾病本身并不影响生育，因而基因的表观修饰可能遗传给下一代。
表观遗传学时代已经到来
教学过程中经典理论教学与专题讨论课教学这两条主线需要相互配合，相得彰宜。因此，对于文献专题的选则应当把握三个原则：所选文献专题确系当今医学、生命科学研究领域的前沿与热点问题（高于课本）；专题与经典理论相联系（不脱离课本）；专题内容为教学过程中学生兴趣较浓、质疑较多而课本讲授深度有限的内容（符合学生兴趣）。在一门课程教学的具体实施中，根据以上三个原则，由教学组全体教师共同拟定4-5个文献专题，而后在国际权威科学杂志如《自然》、《科学》及《细胞》上就每一个专题选择近年来发表的5篇文献，并指定各专题的辅导教师。文献内容以能够体现该专题重要科学概念、里程碑式科学发现及先进的研究技术方法为标准。文献选定后，由学生依据自身兴趣自主选择，就某一专题形成兴趣小组。经过一段时期的分组学习及教师辅导，最终由每个小组推选两名报告人，在本专题内选定两篇精读文献，以科研论文讨论的形式进行学生课堂汇报。例如在《分子遗传学》的理论教学中，讲授了“表观遗传学”内容，但囿于课本内容的深度及课时数，仅介绍了其基本概念和发展简史。然而，学生在课后提问中表现出强烈兴趣，该专题也无疑是当今生命科学研究领域的热点研究问题。
2学生课堂汇报
学生课堂汇报安排在复习指导课之前1-2周，让学生在结束文献精读训练后，转而全身心投入复习考试过程。汇报课由主讲教师主持，学生代表依次上台，以幻灯为辅助进行汇报陈述，教研室主任、教授及教学组全体教师共同参与讨论，并给予点评。以上述表观遗传学文章为例，学生代表先介绍了完成该研究工作的美国研究小组，而后介绍了与课题密切相关的研究背景：组蛋白（Histone，H）泛素化与组蛋白甲基化，与理论课上讲授的基本概念密切相关。作者在《分子遗传学》的DNA结构中讲过，一个核小体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的八聚体和147个碱基（bp）缠绕在外面的DNA组成。在哺乳动物基因组中，组成核小体的组蛋白游离在外的N－端可以受到乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化等修饰，从而影响基因的转录活性。而本篇文献则重点讨论H2B泛素化与H3甲基化之间的关系。在对研究结果的讲解中，学生用逐步深入的科学问题作为逻辑主线，体现出文章作者的科学研究思路。作者首先根据H2B泛素化影响H3甲基化这一保守的生物现象，提出了三种假说：①调节泛素化的Rad6复合物可影响调节甲基化的COMPASS复合物中Set1组分的活性；②Rad6复合物可影响COMPASS复合物中其它组分的活性；③Rad6复合物影响COMPASS复合物中各组分的组装、稳定性及活性。而后，作者采用酵母Rad6突变体与野生型相对照，利用色谱分析、蛋白双向电泳、染色质免疫共沉淀等生物技术，对三种假说依次进行验证和排除，最终揭示Rad6复合物通过影响COMPASS复合物中Csp35这一关键组分与染色质的结合，实现H2B泛素化对H3甲基化的调控作用。通过文献精读，学生从表观遗传学的基本概念（如组蛋白甲基化、泛素化）出发，进入到基本而又深刻的科学问题，了解到上述确切的科学研究结论，以及寻找科学结论所需的生物技术方法。这个学习过程，在引申了经典理论知识的同时，教会了学生自主学习前沿知识的方法，有效地培养了本科学生的科学研究素质。
3文献讨论、点评
在文献讨论过程中，鼓励学生最大限度的发挥主动性与创造力，发表自己的见解。以上述表观遗传学文章为例，H2B泛素化对于H3甲基化的影响不仅存在于第4位赖氨酸上（H3K4），也存在于第79位赖氨酸上，而该文献的研究对象仅限于前者。有学生在完成文献精读后，就H2B泛素化对H3K79甲基化的影响机制提出了自己的假说。教师对于有独到见解，甚至能提出假说的学生给予高度赞扬，并鼓励其撰写科学假说论文，进一步锻炼自己的科研素质。在每一名学生的汇报及讨论结束后，教研室主任、教授给予点评，在肯定其优点的同时指出存在的问题和不足。问题通常表现在背景知识介绍不充分、逻辑主线不明晰、以及研究方法讲解不清等方面。
4结语
【关键词】早期经验；幼儿；表观遗传学；大脑结构发育
【中图分类号】G610 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4604（2017）03-0027-06
科学家发现，在基因组中除DNA和RNA序列外，还存在其他能够调控基因的信息。虽然这些信息无法改变基因序列，但可以通过其他方式影响和调节遗传基因的功能和特性，并通过发育和细胞增殖过程稳定传递这些功能和特性，这就是表观遗传。表观遗传学是研究在基因DNA序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传变化。换言之，可将其理解为环境因素与遗传因素之间的相互作用，即生活环境与经验对个体基因表达的影响。科学家运用表观遗传学来解释为何环境、饮食等外在因素可以改变生物体的表现型，甚至改变基因型。
大脑发育对早期经验和环境非常敏感，其结构的成熟和基础功能的好坏取决于发育时期的主观和客观环境。生理活动创造的经验会强烈影响大脑的结构，也极大地影响着由基因调控的神经细胞的化学变化。〔1〕研究显示，有早期不良经验的儿童在大脑容量、大脑皮层发育和大脑结构方面都与无早期不良经验的儿童有着显著差异。〔2〕生理活动创造的经验会导致表观遗传的变化，控制神经细胞中基因的表达。〔3〕早期经验对幼儿大脑结构发育的影响详述如下。
一、社会信息获得
幼儿与抚养者的交流，是其社会性发展的重要途径之一。幼儿通过与抚养者交流来获得社会信息，并逐渐学会情绪辨别。研究表明，幼儿在出生后的0～3个月里就已经形成社会和情绪脑机制的核心脑区，〔4〕且在此后的一段时间里会继续发生改变。
幼儿对外界刺激的学习可以促进大脑高级功能的发育。例如，观察卡通面孔或类似视觉组合符号，能够激活右半球，有利于幼儿脑内视觉系统与边缘系统的整合。〔5〕这种整合可以促进幼儿情绪能力及处理其他视觉刺激类型能力的发展。〔6〕同时，儿童期是大脑网络区域合作和功能连通性发展的关键时期。神经连通性方面的缺陷对于解释学习困难和自闭症有重要意义。〔7〕
二、师幼关系
新近的科学研究揭示了情感发展依赖于多个脑区中复杂的神经回路的形成、成熟和相互关联，包括前额叶皮层、边缘系统、基底前脑、杏仁核、下丘脑和脑干等。这些包含了情感调节的脑回路又和那些与“执行功能”（如计划、判断和决策等）相关的脑回路相互影响。良好的情感会增强执行功能，反之则会削弱。〔8〕随着幼儿的发展，其情感经验会被逐渐内化到其大脑结构之中。
研究发现，幼儿与教师之间安全的依恋关系，能促进其认知发展，提高其注意能力和阅读技能。若幼儿与教师没有建立正常的依恋关系，则会影响其认知发展。例如，未与教师建立正常依恋关系的幼儿往往表现出较弱的口头表达能力、计算能力和言语理解能力，且在总体学术成就上落后于师幼间依恋关系良好的幼儿。〔9〕教师的情感支持会对幼儿的大脑发育造成影响。对幼儿唾液中的皮质醇含量和α-淀粉酶测定发现，较低教师情感支持的幼儿可能处于慢性应激状态，其HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）与交感神经系统活动均比有较高教师情感支持的幼儿强，显示其紧张和压力程度较后者高。〔10〕
三、抚养者抑郁
抚养者抑郁会影响亲子关系，危害幼儿的健康成长，尤其是长期和严重的母亲抑郁。
幼儿与成人之间的互动，就像乒乓球中的发球和接球，是经验积累的有效途径。〔11〕例如，当婴儿牙牙学语时，成人用眼神、手势或语言予以恰当回应，这将会让婴儿在大脑中建立相应链接，从而达到支持和强化其交流和社会技能发展的目的。一旦抑郁影响了抚养者为婴幼儿及时提供恰当回应的能力，婴儿大脑中本该形成的链接将无法建立。可以说，是否生活在一个能够得到恰当回应的环境里，决定了婴幼儿大脑结构发展的强弱，这是个体以后学习和行为发展的基础。
神经科学研究表明，当母亲有慢性抑郁症时，会通过两种病态的养育模式破坏亲子间的“发球和接球互动”：敌意-侵入模式和脱离-沉默模式。〔12〕处于敌意或侵入状态的母亲看似在以某种方式“发球”，却会使幼儿的“接球”变得困难。相反，若母亲是脱离和撤退的，幼儿则会成为发球者，而母亲却没有接球。在以上两种情况中，患抑郁症的母亲都不能为幼儿提供积极、和谐的互动，将对幼儿的大脑结构发展产生不利影响。一旦亲子间建立起的是一种消极互动，即使随后母亲的抑郁情绪有所改善，这种互动模式也将持续，并可能使幼儿和其他重要成人间也产生消极的互动。〔13〕
除母亲等抚养者外，幼儿园教师作为幼儿在幼儿园的主要接触者，其抑郁也会对幼儿的大脑结构发育造成显著影响。研究表明，教师的抑郁程度与幼儿在园内表现出的行为问题次数呈显著正相关。〔14〕
四、虐待与忽视
婴儿在6～12个月时就有了恐惧体验并具有将恐惧从其他情绪中区分开来的能力。如果幼儿生长在父母有心理健康问题、药物滥用、家庭暴力或社区暴力的环境中，又或初入幼儿园时适应困难，但被幼儿园教师忽视、责骂等，都会使幼儿出现持续恐惧和焦虑情绪，情感发展会受到很大威胁。〔15〕研究表明，消极经验，如虐待和暴力等，会导致幼儿产生恐惧和慢性焦虑情绪。如若这种压力反应系统长期被激活，会导致其恐惧和慢性焦虑情绪过载。幼年的持久恐惧和慢性焦虑可以通过扰乱大脑的发展架构而造成终身的不良后果。〔16〕持续恐惧和焦虑还会削弱幼儿感知和回应威胁的能力，使其失去区分安全和危险的能力，严重的焦虑和恐惧还会影响幼儿的学习能力和执行功能发展。
1.虐待
幼儿遭遇的虐待主要有：（1）身体虐待，如殴打、体罚。（2）精神虐待，如言语攻击。（3）待。任何类型的虐待都会对幼儿的大脑发育带来负面影响，如家庭暴力、社区暴力和幼儿园虐待等。
在教师辱骂中成长的幼儿，其表情加工能力往往出现异常，对负性情绪更加敏感。幼儿和易怒、有攻击性的抚养者或教育者互动，容易产生恐惧和焦虑情绪，可能导致潜在的应激有害化学物质增加。〔17〕这种反复出现的生理反应不仅会影响幼儿大脑发育，阻滞幼儿的学习能力发展，增加情感障碍的风险，〔18〕而且可能造成器质性、生理功能性损伤，导致幼儿情绪紧张、认知功能低下，出现心理障碍。〔19〕对遭遇过待或有其他童年受虐待经验的儿童进行的磁共振扫描发现，其海马、胼胝体及额叶的体积减小，这些脑区结构和功能的改变会影响儿童的学习、记忆、情绪控制、同伴交往及左右半球的信息传递。〔20〕
研究者对虐待影响大脑发育的原因做了解释：虐待导致幼儿长期处于高压状态，造成有关焦虑反应和恐惧反应的神经回路和相关脑区被经常激活，使得这些神经回路和脑区过度发育，而其他功能的神经回路和脑区则出现发展延缓现象。〔21〕同时，虐待还会导致皮质醇受体的数量减少，致使下丘脑和垂体收到的反馈信息减少，增加了促皮质素释放因子（CRF）的释放，延长了压力反应。〔22〕
有童年受虐待经验的父母在养育子女时常会表现出虐待行为。研究发现，有儿童期受虐待验的成年人右侧腹外侧前额叶体积较小，且功能受到损害，导致这些成人容易出现情绪失调和攻击性，增加出现虐待行为的概率。〔23〕
2.忽视
忽视是指照看者对幼儿缺少照看，包括缺乏对幼儿健康和教育的关注、缺乏情感支持、无视幼儿生理需求的满足及危险的防护等。〔24〕忽视现象不仅会发生在家庭中，幼儿园里也会产生不同程度的忽视问题。研究表明，忽视对幼儿造成的心理伤害并不亚于其他形式的虐待，其“潜在影响可能是由长期的、弥漫性的、自然的疏忽而产生的。它可能反映出整个家庭、幼儿园功能紊乱的一般性水平”。〔25〕
忽视可能会导致幼儿大脑器质性的损伤，同时被忽视的经验会导致大脑结构异常，如造成胼胝体缩小。〔26〕Perry 等人发现，受忽视幼儿会出现大脑脑室增大及皮层萎缩现象。〔27〕遭受严重忽视的幼儿，其大脑皮质、边缘系统及中脑的结构会出现发育异常，全脑明显小于正常幼儿。〔28〕这些被忽视的幼儿对负性情绪更加敏感，并缺乏情绪控制技巧。〔29〕一些因为被忽视而遭受饥饿、寒冷的幼儿，因为需要集中精力关注自己的生存情况而导致压力反应系统发育异常，进而造成学习、记忆、情绪认知等能力的受损。〔30〕
五、幼儿学习和游戏经验
重复高度紧张的经验会导致表观遗传的变化，从而损伤逆境管理系统。而积极的环境和丰富的学习经验则会使个体产生积极的表观遗传标记，激活基因潜力。积极学习经验会刺激与激活大脑语言、记忆等回路，进而促使表观遗传变化，提高学习能力。例如，有关幼儿语言学习的研究发现，语言是大脑不同系统协作的共同机能，幼儿在1～3岁时语法信息加工能力的不断提高会促使大脑左半球后部得到更好的发展。〔31〕幼儿早期接受艺术教育也会刺激大脑突触发育并刺激左右半球连接，进而促使全脑均衡发展。〔32〕虽然随着年龄的增长，新的经验会继续改变表观基因组，但胎儿和婴儿时的经验可以对脑部结构产生重大影响并持续一生。〔33〕个体的基因表达实际上受很多环境因素的影响。在幼儿的早期发展中，基因的表达处于一种不定时、不定位会发生改变的开放性状态，因而为幼儿提供积极学习经验是非常必要的。
游戏是幼儿早期的主要活动和经验，是幼儿表达自我的方式。幼儿通过游戏感知外部世界，并在相互作用中获得外界的第一手资料。大脑具有高度的经验可塑性。游戏可促进幼儿音乐、美术、语言、运动、思维、执行功能等认知能力及其对应脑功能的发展，对与情绪发展相关的神经回路的建立也有重要作用。
从表观遗传学视角看，除上述早期经验可直接影响大脑结构的发育外，还有一些因素会间接影响大脑结构发育，如家庭贫富、社会支持、抚养者受教育水平等。
六、对不良早期经验的预防和干预
综上所述，早期经验可以修改表观基因组，影响大脑结构的发育。积极的早期经验有助于大脑结构的发育和其他社会能力的发展。不良的早期经验不仅会损害大脑结构发育，而且会影响幼儿的环境适应和人际交往能力，故应做好早期预防和干预工作，从源头上阻止不良经验对大脑结构及功能的伤害。此外，以往认为不良早期经验造成的表观基因组的改变是永久的，但近来有动物实验表明，一些类型的表观遗传基因在一定情况下能够逆转。〔34〕这些研究为不良早期经验的干预和治疗提供了支持。
1.创建安全友好的居住环境
在生命早期，慢性和强烈的恐惧会影响压力反应系统的发展和情绪记忆的处理。早期暴露于极可怕的事件下（如受虐待等），会严重影响大脑的发育。尤其是随着时间的推移不断重复发生的可怕事件，很有可能影响幼儿的学习、问题解决及与他人交流能力的发展。因此，为幼儿提供一个安全友好的居住环境，让幼儿远离暴力和恐怖事件，有助于幼儿大脑的发育和学习能力的发展。
2.关注抚养者的心理健康并为其提供专业指导
抚养者有严重的心理健康问题，对幼儿的负面影响比患有生理疾病的影响更大。有研究表明，母亲的抑郁在胎儿出生前就会影响胎儿的大脑发育。抑郁的母亲在怀孕期间会产生高水平的应激化学物质，减缓胎儿生长并增加流产风险，降低胎儿出生后的免疫功能。〔35〕因此，要更多关注抚养者的心理健康，对已有问题进行及时干预。
3.加强幼儿园教师的培养与管理
教师是除抚养者外幼儿接触最多的人。作为幼儿的主要教育者，教师不仅需要专业技能，还需为幼儿建设积极健康的成长环境，为其脑结构和功能的发展创造条件。因此，关注幼儿园教师的心理健康问题很有必要。幼儿园教师要有健康的心理状态，能够及时觉察自己的消极情绪，如愤怒、抑郁等，并能控制自己的消极情绪，以避免对幼儿造成身体伤害和心理伤害。对有过激行为倾向（如虐待幼儿、打骂或忽视幼儿等）的教师，应及早进行心理干预，杜绝因教师的心理健康问题对幼儿大脑发展可能造成的伤害。
〔13〕SEIFER R， DICKSTEIN S， SAMEROFF A J.Infant mental health and variability of parental depression symptoms〔J〕.Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry，2001，40（12）：1375-1382.
〔14〕JEON L，BUETTNER C K，SNYDER A R.Pathways from teacher depression and child-care quality to child behavioral problems〔J〕.Journal of Consulting & Clinical Psychology，2014，82（2）：225-235.
〔15〕NELOSON C A，HAAN M D.Neural correlates of infants’ visual responsiveness to facial expressions of emotion〔J〕.Developmental Psychobiology，1996，29（7）：577-595.
〔16〕National Scientific Council on the Developing Child.Persistent fear and anxiety can affect young children’s learning and development：Working paper No.9〔EB/OL〕.〔2016-11-06〕.http：//developingchild.harvard.edu.
〔17〕DAWSON G， ASHMAN S. On the origins of a vulnerability to depression：The influence of the early social environment on the development of psychobiological systems related to risk for affective disorder〔J〕.The Minnesota Symposia on Child Psychology，2000，（31）：245-279.
〔18〕National Scientific Council on the Developing Child.Excessive stress disrupts the architecture of the developing brain：Working paper No.3 updated edition〔EB/OL〕.〔2016-11-05〕.http：//developingchild.harvard.edu.
〔19〕李梅.幼涸啊芭巴”事件探析〔J〕.山东警察学院学报，2013，25（2）：79-88.
〔20〕BURRUS C.Developmental trajectories of abuse-
an hypothesis for the effects of early childhood maltreatment on dorsolateral prefrontal cortical development〔J〕. Medical Hypotheses，2013，81（5）：826-829.
〔21〕〔28〕〔30〕PEREZ C，WIDOM C.Childhood victimization and long-term intellectual and academic outcomes〔J〕.Child Abuse & Neglect，1994，18（8）：617-633.
〔22〕TWARDOSZ S，LUTZKER J R.Child maltreatment and the developing brain：A review of neuroscience perspectives〔J〕.Aggression & Violent Behavior，2010，15（1）：59-68.
〔23〕MORANDOTTI N，DIMA D， JOGIA J，et al.Childhood abuse is associated with structural impairment in the ventrolateral prefrontal cortex and aggressiveness in patients with borderline personality disorder〔J〕.Psychiatry Research，2013，213（1）：18-23.
〔24〕DUBOWITZ H， BENNETT S. Physical abuse and neglect of children〔J〕.Lancet，2007，369：1891-1899.
〔25〕O’CONNOR H T.Parenting and child development in “nontraditional” families〔J〕.Journal of Child Psychology & Psychiatry，1999，43（4）：548-549.
〔26〕HORNOR G. Child neglect： Assessment and intervention〔J〕.Journal of Pediatric Health Care Official Publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners，2014，28（2）：186-192.
〔27〕金N灿，刘艳，陈丽.社会负性环境对流动和留守儿童问题行为的影响：亲子和同伴关系的调节作用〔J〕.心理科学，2012，（5）：1119-1125.
〔29〕SHIPMAN K， EDWARDS A， BROWN A， et al.Managing emotion in a maltreating context：A pilot study examining child neglect〔J〕.Child Abuse & Neglect，2005，29（9）：1015-1029.
〔31〕王成刚.脑科学视野中的儿童早期教育〔D〕.上海：上海师范大学，2005.
〔32〕苏丹.幼儿早期创意美术教育研究与实践〔D〕.杭州：中国美术学院，2014.
〔33〕ROTH T L，LUBIN F D，FUNK A J，et al.Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene〔J〕.Biological Psychiatry，2009，65（9）：760-769.
〔34〕CHAMPAGNE F A， CURLEY J P. Epigenetic mechanisms mediating the long-term effects of maternal care on development〔J〕.Neuroscience & Biobehavioral Reviews，2009，33（4）：593-600.
〔35〕DIEGO M A， FIELD T， HERNANDEZ-REIF M，et al.Prenatal depression restricts fetal growth〔J〕.Early Human Development，2009，85（1）：65-70.
〔36〕AMY B D. Handbook of attachment： Theory， research，and clinical applications〔J〕.Infant Mental Health Journal，1999，25（1）：77-78.
关键词：杂种优势；DNA甲基化；基因表达调控
中图分类号：Q523 文献标识码：A
近年来，随着分子遗传学理论和分子生物学技术突飞猛进的发展，分子标记技术为杂种优势的显性、超显性和上位性假说提供了分子水平上的证据，并研究发现基因表达差异与杂种优势有关。
基因型的杂合性是杂种优势的基础，在杂合子中，来自双亲的染色体和主要来自母本的细胞质构成一个全新的胞内环境和核质关系，这种全新的胞内环境对来自双亲的遗传基础构成了一个新的调控系统。杂合子的生长发育就是在这种全新的调控系统下进行的。因此，杂种优势现象实际上就是基因表达调控的外在表现，随着近年来分子生物学技术的飞速发展，人们除了在DNA水平探讨位点杂合性及QTL互作方式与杂种优势的关系外，更需要从杂交种与亲本在基因表达调控角度探讨杂种优势的遗传机理。
1 基因表达差异与杂种优势的关系
1.1 结构基因表达与杂种优势
Romagnoli等（1990）首先研究了基因表达与玉米杂种优势的关系，结果表明：从杂交种cDNA文库中选出的三个在杂交种和亲本间差异表达的克隆中，有一个克隆在F1中的表达介于双亲之间，另外两个克隆在F1中的表达接近高效表达的亲本。对于杂交种的亲本mRNA进行离体翻译的结果显示，杂种优势的产生与杂交种中许多基因的差异表达有关，因为有33％的差异表达产物在杂交种中更丰富或特异表达。Tsaftaris等（2000）利用3个玉米自交系（B73，H108，H109）配组产生强优势组合H109×B73和弱优势组合H109×H108，对亲本和杂种一代基因表达状况进行了研究，结果显示杂种与亲本，以及不同优势的杂种之间在每个发育时期的基因表达均存在差异。强优势组合在第一个发育时期有30％检测的基因表达量高于最好的亲本，在第三个时期有63％的检测基因表达水平高于最好的亲本；而相比之下，弱优势组合在两个时期分别有15％和57％的检测基因表达水平高于最好的亲本。此外，弱优势组合有28％的检测基因表达量低于最差的亲本。总体看来，强优势组合的总体基因表达平均水平要高于亲本及弱优势组合。
程宁辉等（1997）应用mRNA差异显示技术，对水稻杂种一代（珍汕97A×明恢63）与其亲本幼苗的基因表达差异进行研究，发现亲本基因和F1代基因表达虽然基本相似但仍有差异。他们认为F1代中基因表达的差异可能决定了杂种优势的形成，F1代和亲本基因表达差异存在着质与量的差别，表达量的差别主要表现在F1基因表达水平强或弱于父本和母本；基因表达质上的差异可以归纳为3种类型，第一类是F1代特异表达而在双亲中不表达；第二类是亲本基因在F1代中沉默，这一类又可分为双亲基因表达而在F1代中抑制和单亲基因表达而在F1代中沉默；第三类是单亲基因在F1代中表达。这一结果与他们1996年在玉米中的研究结果类似。熊立仲等（1999）以mRNA差异显示和cDNA点杂交技术为基础，以强优势杂交组合籼优63的两亲本和F1代剑叶为材料，分析其差异表达的基因。结果发现，杂种和亲本之间的基因表达差异呈现如下几个特点：（1）不同基因差异表达的方向不一样；（2）在不同的发育时期，基因表达差异的程度或方向也不一样。同时还指出，从基因表达水平上研究杂种优势的分子基础，不能仅仅着眼于杂种中表达增强的基因，而要同时考虑那些减弱或被抑制的基因。倪中福等（2001）在研究中则发现：（1）杂种基因表达与亲本之间存在明显差异，而表达的差异则可能决定了杂种一代正或负的优势；（2）杂种与亲本间基因的差异表达程度与发育时期有关；（3）强优势杂交组合和亲本间存在更明显的基因差异，这可能与其强优势的形成有关；（4）在强优势杂种组合中，增强型和沉默型所占比例均明显高于弱优势杂种组合，而单亲本表达减弱型则较弱优势组合低。
1.2 调控基因表达与杂种优势
基因网络调控系统认为：不同的生物其基因组都有一套保证正常生长与发育的遗传信息，包括全部的编码基因，控制基因表达的调控序列，以及协调不同基因之间相互作用的组分。基因组将这些看不见的信息编码在DNA上，组成了一个使基因有序表达的网络，通过遗传程序将各种基因的活动联系在一起。如果其中某些基因发生了突变，则会影响到网络中的其它成员，并通过网络系统进一步扩大其影响，而发展成为可见变异。对杂种优势的形成，基因网络系统认为：杂种一代是由两个不同的基因群组合在一起形成的网络系统，在这个新组建的网络系统内，等位基因成员处在最好的工作状态，使整个遗传体系发挥最佳效率，从而实现杂种优势。因此近年来对反式调控因子基因的表达与杂种优势的关系的探讨也逐渐成为热点。
Tsaftaris等（1998）研究发现玉米亲本自交系与杂交种之间转录因子的数量有明显差异，通过制备的一些转录因子的特异抗体，研究了转录合成数量的差异，发现ABA转录因子Rab21在一个亲本中合成数量明显高于杂种一代和另一亲本。赵相山（1997）研究发现MAD-box和GBFs两类转录调控因子在玉米和水稻杂种F1代与亲本苗期叶片中存在显著差异。倪中福（1999）的研究结果表明：编码MAD-box，GBFs两类转录因子的基因在小麦杂种和亲本苗期根系及叶片均存在显著的差异，而且编码转录因子的基因在杂种与亲本间的表达差异远高于用随机引物展示的基因表达差异；同时还研究了蛋白激酶Ser/Thr家族基因在杂种和亲本间的表达，结果差异显著，认为Ser/Thr蛋白激酶家族可能是小麦杂种和亲本基因差异表达的更高一级的调控者，因为蛋白激酶可通过改变转录因子的特性而调节基因表达。
2 DNA甲基化与杂种优势
几十年来，人们一直认为基因决定着生命中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。但随着研究的不断深入，人们也发现一些无法解释的现象：马和驴正反交的后代差别较大；同卵双生的两个人具有完全相同的基因组，但在同样的环境中长大后他们在性格、健康等方面会有较大的差异，这些并不符合经典的孟德尔遗传学理论。这说明，在相应的基因碱基序列没有发生变化的情况下，一些生物体的表型却发生了改变。表观遗传学（Epigenetics）这一研究表观遗传变异的遗传学分支学科也因此应运而生了。表观遗传变异（Epigenetic variation）是指，在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。表观遗传学的研究内容很多，包括DNA甲基化、X染色体剂量补偿、组蛋白乙酰化等，其中DNA甲基化的研究受到了人们极大的关注。
DNA甲基化是指生物体在DNA甲基转移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶的5′位置上。DNA甲基化属于一种DNA修饰，它不改变分子的碱基顺序，只调控分子中基因的表达，因而称之为“外来修饰”。
对家畜和农作物的大量研究表明F1代基因表达的变化决定了杂种的性状表现，而且基因表达的差异主要表现在转录水平上，其原因可能在于等位基因调控区的结构不同，或是不同基因型转录装置的工作效率不同。表观遗传是通过染色体结构和基因组DNA甲基化状态的改变，从而改变基因的表达，产生基因印记、基因沉默的现象。这些认识促使人们从DNA甲基化水平与转录调控角度去探索杂种优势的遗传机理。
Cedar等（1988）的研究结果表明，基因组DNA甲基化程度及分布与基因表达率显著相关。Hepburn（1991）对植物DNA甲基化进行了研究，特别对DNA甲基化与基因的转录抑制表达进行了分析，认为自交能导致甲基化程度的逐渐积累，而杂交能使甲基化程度得以解除或重新编排。Tsaftaris等（1998）对一个玉米杂交种及其亲本DNA甲基化胞嘧啶占总胞嘧啶的比例进行了分析，发现两个亲本胞嘧啶甲基化比例分别为31.4％和28.3％，杂种则为27.4％，基因组表达活性与DNA甲基化存在显著负相关，由此认为：杂交种DNA甲基化降低与基因表达增强有关，可能与杂种优势表达有关。对玉米自交系、改良系和杂交种的基因组DNA甲基化程度及分布与基因表达的关系进行分析表明：DNA甲基化程度具有基因型、组织和发育时期特异性，且与环境互作显著；杂交种DNA甲基化程度低于自交系；改良系DNA甲基化程度低于自交系；在密植条件下自交系DNA甲基化状态的改变较杂交种更明显。Xiong等（1999）对水稻杂交种及其双亲的DNA甲基化进行了研究，结果表明两个亲本具有相同的甲基化（均为16.3％），而在杂交种中甲基化比例为18％，结论与Tsaftaris恰恰相反，但他们认为在水稻杂种中虽然总体上甲基化程度与杂种优势不相关，但某些特异位点上甲基化程度的改变却对杂种优势有显著效应，有的位点上甲基化降低对杂种优势有利，而有的位点甲基化增强对杂种优势有利。这说明，杂种优势产生过程中并不仅仅是一些基因表达增强是有利的，而同时某些基因受到抑制也是有利的；同时，其研究组以一套双列杂交组合的剑叶为材料进行研究也得出了相同的结论。
蒋曹德（2004）研究了猪DNA甲基化与杂种优势的关系。他应用甲基敏感扩增多态性（MSAP）和甲基化敏感随机引物PCR（MS-AP-PCR）对48头纯种梅山猪、42头纯种大白猪、118头大白×梅山F1代和46头梅山×大白F1代三月龄血液样和六月龄肌肉样进行了分析研究，结果发现梅山猪、大白猪及其正反交一代间基因组整体甲基化程度差别不大，但单个位点甲基化状况存在着四种类型的差异：亲子代甲基化水平相同；单亲与子代甲基化水平相同；同亲代相比，F1代的某些位点去甲基化；同亲代相比，F1代的某些位点发生特异甲基化。其中前三种差异类型均与杂种表现相关，但它们对杂种表现影响的程度和方向不同。正反交F1代有特异甲基化现象，认为DNA甲基化具有母体效应。个体间甲基化差异也对杂种表现产生显著影响，杂种性状对甲基化差异的增加而表现提高、降低和上下波动三种变化趋势，认为它们之间的关系复杂。另外，他对序列分析研究表明，显著影响杂种表现的甲基化位点位于CpG岛，而且可能位于基因启动子中。Xiong等（1999）也曾对那些杂种优势有效应的甲基化片段进行序列分析并推测DNA甲基化可能主要发生在非编码区，特别是调控区，显然这对调控有关杂种优势的基因更有效，和蒋曹德的结论基本一致。
有关DNA甲基化与杂种优势关系的研究还处于起步阶段，目前还无法确定由于DNA甲基化造成的差异表达基因与F1代表型变化之间的直接关系，杂种优势的形成是不是这些差异表达基因作用的结果，还没有明确的答案，因此能否通过基因表达来达到了解杂种优势形成的遗传基础和预测杂种优势的目的仍有待进一步研究。
参考文献
[1]Romagnoli S， Maddaloni M， Livini C， Motto M. Relationship between gene expression and hybrid vigor in primary root tips of young maize （Zea mays L.） plantlets. Theor Appl Genet， 1990， 80.
[2]Tsaftaris A S， Polidoros A N. DNA methylation and plant breeding， Plant Breeding Reviews18， edited by Jules Janick， 2000.
[3]程宁辉，高燕萍，杨金水，钱，葛扣麟.水稻杂种一代与亲本幼苗基因表达差异的分析[J].植物学报，1997，39（4）.
[4]程宁辉，高燕萍，杨金水，钱，葛扣麟.玉米杂种一代与亲本基因表达差异的初步研究[J].科学通报，1996，41（5）.
[5]熊立仲.基因表达水平上水稻杂种优势的分子生物学基础研究[D].武汉：华中农业大学图书馆，1999.
[6]倪中福，孙其信，吴利民，解超杰，孟凡荣.小麦种间与品种间杂交种及其亲本之间基因差异表达比较研究[J].农业生物技术学报，2001，9（4）.
[7]Tsaftaris A S， Kafka M. Mechanism of heterosis in crop plant [J]. Journal of Crop Production， 1998， 1.
[8]赵相山.玉米、水稻杂交组合中差异表达基因研究[D].上海：复旦大学，1997.
[9]倪中福.小麦RAPD分子标记遗传差异及杂交种与亲本间基因差异表达研究[D].北京：中国农业大学，1999.
[10]Reik W， Suranic A. Genomic Imprinting. IRL press， Oxford， UK. 1997.
[11]郭予琦，等.基因表达与杂种优势遗传机理[J].河南职技师院学报，2001，29（2）.
[12]Cedar H. DNA methylation and gene activity. Cell， 1988， 70.
[13]Hepburn P A， Margison G P， Tisdale M J. Enzymatic methylation of cytosine in DNA is prevented by adjacent O6-methylguanine residues. J Biol Chem， 1991， 266.
[14]Tsaftaris A S， Kafka M， Polidoros A， et al. The genetics and exploitation of heterosis in crop， Mexico， 1997.
关键词：生命科学概论;遗传学;专题讨论;教学模式
中图分类号：G642.41 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）43-0176-02
21世纪的生命科学与其他学科的相互渗透和相互促进，对社会和经济的发展以及人类的前途和命运产生深刻的影响[1]。目前，在高等学校非生物类专业中开设生命科学概论课程，已经取得越来越多的共识。由于受课时的限制，各个学校在具体教学内容、课程安排、教学方式上存在较大的差异[2，3]。遗传学是生命科学的重要组成部分，涉及动物、植物、微生物、细胞、生物化学、人类遗传、数量遗传、表观遗传、遗传病等方面的内容。如何在有限的学时内，取得较好的教学效果，是生命科学概论教学需要探讨的问题[4]。“专题讨论”是以专题为内容，以讨论为形式的一种教学方式，有利于培养学生发现问题、分析问题、解决问题以及沟通与交流的能力，是传统讲授式教学的良好补充[5]。近年来，我们采用专题讨论的方式，围绕遗传学的基础知识、相关的最新研究进展和社会热点等问题开展教学，取得一定的成效，受到学生的欢迎。
一、专题讨论的组织和实施
（一）专题选题的筛选与确定
在生命科学概论的遗传学教学中，以前期的基本知识为基础，了解学生在中学阶段文理科的基本情况以及对生命科学的感兴趣话题，收集社会和网络上与遗传学相关的热点问题，确定专题讨论的题目。专题题目需要符合以下几个要求：首先，紧扣教材，不能脱离遗传学的范畴。其次，结合实际，与时俱进，具有一定的新颖性。另外，专题难度要适中，不超出学生的学习范围，以免影响学习兴趣。每个学生都可以根据自己的兴趣和爱好，向教师提出专题选题。
例如，学生可以在这一课程教学中筛选出多个能进行讨论的专题题目：衰老与遗传、医学与遗传、转基因与食品安全、不孕不育与优生优育、性别决定与同性恋、罕见遗传病探讨、转基因食品的理性思考、人类常见遗传病知识、遗传与优生、遗传与环境――谁决定性格、遗传病的认识与防治、红绿色盲的遗传、人类左右撇子性状及其遗传机制分析、人类性别决定和性别鉴定研究进展、先天性唇裂的原因与预防等。从这些题目可以看出，学生比较关注自身、社会和网络热点问题。因此，教师在实际教学中，可根据学生选题的实际情况，挑选感兴趣的内容，拟定5～6个题目，进行准备和讨论。
（二）讨论形式与过程
讨论可分小组和班级讨论两种方式。一般8～10名学生组成一个小组，每组学生可自行选择专题，推举一名小组长，对组员进行分工合作，如在收集资料、分类与整理资料、PPT制作等方面进行详细分工，并在组内通过邮件、QQ等方式进行内部讨论交流，推举一名同学进行全班讨论与交流，时间控制在10分钟之内。为了体现探究式学习模式，提高学生的科学思维，专题应按照文献综述“前言―正文―总结―参考文献”的格式撰写，强调参考文献特别是英文文献的阅读和使用。
全班专题讨论时间一般安排在课程结束前的2～3周，成绩作为学生的平时成绩，计入期末总成绩中，用3个课时实施专题讨论。讨论开始前，拟定1名学生作为主持人，告知大家本次讨论的题目、顺序、汇报人。在学生进行交流汇报时，应首先介绍本组成员，以及每位成员在本次交流的贡献。汇报结束后，展开讨论答辩，依据讨论的热烈程度，可适当延长时间。讨论后，教师要对汇报人的汇报内容、讨论内容等做点评。
总之，在交流讨论的过程中，汇报演讲人要控制好时间，而讨论时间则可适当延长。教师应尽可能地不打断学生的热烈讨论，当时间较长时提醒课后再接着讨论。
（三）专题讨论总结
每位学生汇报与讨论结束后，教师应对汇报人的题目新颖性、PPT制作、文献查阅、语言表达能力等多方面及学生讨论问题进行点评。由于每组学生在讨论题目、PPT制作、语言表达等方面存在差异，导致汇报讨论后的反应大不一样，教师要指出其优缺点，增强较弱小组学生的自信心，不吝惜鼓励，也要委婉地指出问题。例如，在“人类常见遗传病的知识”的汇报中，演讲人对常见遗传病的分类、名称进行介绍，但没有对一些常见遗传病的定义进行详细解释，PPT的制作更像课件而非专题汇报形式。汇报结束后，教师应委婉地指出存在的问题，如应就实际问题以及更能引起大家兴趣的方面做更多的努力，这既指出缺点，也会照顾学生的情绪。在每位学生的专题汇报讨论结束后，班上其他同学要依据合适的评分标准进行打分，最后由专人进行统分、公示，将其作为平时成绩。讨论结束后，按照讨论的意见和建议，对专题电子文稿和PPT文稿进行修改，提供给每位学生，让所有的学生能主动地参与教学，获得更多的知识，比单纯教师讲授的效果要好。
专题讨论式教学能充分发挥学生的主体作用，值得注意的是，也不可忽视教师的引导作用。专题讨论式教学虽然把课堂交给学生，但教师不能对学生放任，而是全程对学生负责，不可掉以轻心，否则很难达到初衷。不过，这对教师的学术水平、教学能力、组织能力、工作责任心等提出更高的要求。
二、专题讨论的优势和特点
作为非生物类专业的大学生，学习生命科学的目的是拓展知识面，加强学科交叉，促进不同学科之间的融合，培养正确的生命观，珍惜生命和热爱生命[1，2]。有学者认为，自主讨论式的学习模式，有助于培养学生的学习兴趣及独立思考能力和创新思维能力[3，5]。张羽在遗传学的教学中，认为差异自主式、探究式、合作式的方法可取得较好的效果[6]。专题讨论式的教学方法会使学生变被动学习为主动学习，体现自主式、探究式和合作式的特点。学生在准备专题内容时，能够分工合作又相互合作，不仅大大拓展教材内容，增加知识面，还可培养独立思考、探究和创新能力。
有调查研究表明，现在大学生毕业后，所从事的职业与大学所学专业的关系有逐年下降的趋势，而生命科学与人类和社会的关系越来越密切。因此，非生物类大学生在学习生命科学知识的他同时，应学会独立思考，掌握不断学习的能力，紧跟科技发展步伐。而专题讨论式的教学方法，对培养大学生的自学能力、独立思考能力、信息获取能力、信息分析判断能力、外文应用能力等，有很大的帮助。
在生命科学概论的遗传学教学中，采用专题讨论式教学方法，会给学生提供展示自己的机会，让其语言表达能力、临场发挥能力、应变能力等得到锻炼。而且，很多学生也很喜欢这种教学方式，期望能够多开展一些这样的教学活动。
三、专题讨论的不足和解决思路
（一）存在的不足
生命科学概论作为非生物类专业学生的课程，根据学生对象，在该教学方式实施过程中也存在一些问题，特别是不同专业和年级的教学班，在专题讨论组织方面比较困难。例如，有学生说需要花费较多的时间和精力去完成专题，而小组式分工协作容易使积极性不高的学生偷懒，个别学生参与度不高，最后专题形成与讨论仅仅依靠小组内几位学习认真、有兴趣的学生来完成。一些学生在引用文献时过多引用英文二次或三次文献，没有较好地阅读原文献，容易造成引用偏差。还有，其评价方式有待细化和科学化等。
（二）解决思路
了解学生的兴趣与态度，拟定的专题讨论应贴近需要、实用，增加讨论热情等。在兴趣的指引下，学生才不会觉得这是一种学习压力，而会主动积极去获取相关专题知识。
针对学生英文文献阅读能力较弱现象，教师在平时上课过程中可根据授课内容，用较短的时间增加英文文献的阅读与讲解，并让学生试着翻译文献，布置英文文献阅读任务，以读书笔记的形式间接提高学生英文文献的阅读时间和能力。
针对评价方式与标准，征求其他学科教师和学生的意见，以提高学生的知识面和师范技能，设置更为合理的标准。
参考文献：
[1]曹阳，张霞，高捷，等.通识教育中生命科学素养教育初探[J].高校生物学教学研究（电子版），2011，1（1）：30-31.
[2]魏俊杰.生命科学类课程教学探索与实践[J].安徽农学通报，2011，（12）：89-90.
[3]明凤，常芳，李捷.互动式的“教与学”――“现代生命科学导论”课程授课方法初探[J].高校生物学教学研究（电子版），2013，3（4）：10-13.
[4]邢万金，莫日根，苏慧敏.遗传学教学内容中与其他课程重叠部分的处理[J].高校生物学教学研究（电子版），2011，1（2）：10-13.
关键词：被子植物；植物激素；性染色体；性别决定
1 简介
有性生殖是被子植物非常重要的生殖方式，也是性别决定与分化产生的前提条件，具有其独特的演化优势。有性生殖在最主要的优势就是增加了遗传多样性，更好的适应环境变化[1]，而且也已经得到试验数据的证明[2， 3]。在植物中遗传多样性的最大化的表现就是雌雄异株的出现，这种性别类型的出现源于随机突变。有性生殖出现于无性生殖之后，是生物演化的一个高级阶段，而且，有性生殖的出现可以有效减少有害突变[3]。植物性别决定除了具有重要的理论意义以外，还具有重要的生产和经济价值。因此，研究植物性别决定机制是非常必要的。
2 植物性别的定义
不同性别的植物在花器官出现后，才会表现一定的差异。由于植物性别决定的复杂性和多样性，定义其性别也相对较难。就花型而言，植物主要有雄花、雌花和两性花。就植物个体而言，其性别类型主要有雌雄同株、雄性两性同株、雌性两性同株、雄性两性异株、雌性两性异株、纯雄性株、纯雌性株、雌雄异株，这也是个体演化的一个过程。被子植物中约有6%的物种为雌雄异株[4]，雌雄异株是性染色体出现的前提[5]，但在这些雌雄异株植物中只有很少一部分进化出性染色体。一般来说，对于性染色体决定性别的植物，其性别自精细胞与卵细胞结合的瞬间已经决定，而有些植物性别分化表现较晚，在性别决定到性别分化的过程中，植物的性别可能受到环境等因素的影响。比如番木瓜，众所周知的是“木瓜公”，目前没有明确的机理解释这种现象。但是番木瓜确实存在“变性”现象。即番木瓜在不同的温度下会发生性别变化。26-32℃之间一般产生两性花，当温度过高或过低时，则会出现趋向雄性或趋向雌性的现象。但这种表型并不能遗传给下一代。即这种表型性别的改变并没有涉及到遗传物质的改变，下一代的性别依然由它自身的性染色体组成来决定，并由下一代所面临的环境条件决定其表型。这里所说的表型性别和表观遗传都是由环境条件诱导产生的，两者都不涉及核酸序列的改变，但是两者具有本质上的区别。表型性别不具有可遗传性，而表观遗传引起的性状表现具有可遗传性。这就牵涉到我们对性别的定义，具有性染色体的雌雄异株植物，其性别可分为遗传学上（染色体组成）的性别与表型上（花型）的性别。对于正常植株，其遗传学上的性别与表型上的性别一致。但对于性别反转植株，它的遗传学上的性别与表型性别不一致。就像是随着科学技术的发展，人类中变性手术一样，人类改变表型性别是借助于手术刀。植物改变表型性别可能就是借助了环境这把天然的“手术刀”。
3 植物性染色体的研究
根据生物演化的规律，植物性染色体的出现是性别决定机制发展的最高阶段。若要演化出性别这种高级性状，就需要性别决定基因的连锁，基因保持连锁，就需要性别决定区域的重组率的降低，重组抑制的发生使得重组率降低，使得性染色体的结构常染色体有所不同，也是性染色体产生的原因。即性染色体很可能起源于两个紧密连锁的性别决定基因或者两个连锁基因，其中一个为性别决定基因，另外一个具有性别特异的功能[6]。目前被子植物中约有0.01%（37/25000）的种类具有性染色体，植物性染色体最早是在地钱中发现[7]。其Y染色体也是第一个几乎完全测序的植物Y染色体，大小为10 Mb，共64个基因，其中14个在雄性基因组中被检测到并且在生殖器官中表达。另外40个基因在营养器官和生殖器官中均有表达[8]，其中还包括6个从X染色体中分离的基因。随着科学技术的发展，DNA测序数据的不断积累，Ming等将植物性染色体的演化发展分为六个阶段[9]，见表1。
植物性染色体演化最完善的阶段为第4阶段，以白麦瓶草为代表植物。白麦瓶草是研究植物性染色体演化的模式植物。其Y染色体大小为570 Mb，比X染色体（420 Mb）大150 Mb[11]。这与动物中Y染色体较X染色体小不同。可能的原因为：一、植物性染色体起源较晚，比如番木瓜性染色体起源于约7百万年前[10]，白麦瓶草的性染色体起源于约10百万年前[11]，而人类性染色体则比较古老，约起源于167 百万年前。相比于动物性染色体，植物性染色体较为年轻，而且形成之后积累了大量的重复序列和转座子序列；二、由于植物保留了配子体世代，从而导致植物Y染色体上的非性别决定基因的丢失较为缓慢。这两方面的原因使得植物Y染色体保留了形态上优势。以番木瓜为代表的植物，其性染色体演化位于第3阶段。重组抑制区域扩大，在Y染色体上形成雄性特异区域MSY（male-specific region）。由于番木瓜是一种具有三种性别的植物，一般认为它是由两个差异不大的Y染色体，即Y和Yh共同决定性别。所以在Yh染色体上具有两性特异区域HSY（hermaphrodite-specific region of Yh chromosome），而Y染色体上具有雄性特异区域MSY（male-specific region of Y chromosome）
4 植物激素对性别决定的影响
雌雄同株异花植物不具有染色体。对于雌雄同株的植物来说，其性别决定基因的发现主要来源于变性突变体的收集[12]。其性别决定主要是由常染色体上性别相关基因决定性别。目前已经有部分相关基因被发现，见表2。
表2中的的基因基本都涉及到激素的生物合成。如在甜瓜和黄瓜中，已经克隆的性别相关基因主要参与乙烯的合成过程。乙烯是植物性别决定的“明星”激素，在植物性别决定中具有重要作用[13]，尤其是在没有性染色体雌雄同株植物中发挥重要作用。最近研究发现一个新的基因――CmACS11基因，一个“纯雄基因”，它也可以控制雌花的发育。它主要通过一种酶――ACS11，一个限制乙烯合成的酶，发挥作用。该基因主要在韧皮部表达，表明了乙烯可能是在植物分枝中控制花性别的一种信号[14]。在玉米中，与雌花发育相关基因主要参与赤霉素（GA）的生物合成，即GA可以促进雌花的发育。与雄花发育相关的基因主要参与茉莉酸（JA）和油菜素内酯（BR）的生物合成，以及编码小RNA[24]。拟南芥中JA在花丝伸长和花药成熟中具有重要作用，可以调控雄花发育[15， 16]。BR，作为与动物类固醇结构相似的植物激素，在雄花发育中也具有重要作用[17]。不同的植物激素具有不同的功能，如乙烯是重要的促进果实成熟的植物激素，GA是调控细胞伸长和植物生长的激素，而JA和BR是主要的对生物胁迫发生响应的激素，目前没有证据证明任何一种激素在植物性别决定中起到特异的决定性作用[18]。但是，植物激素对植物性别影响的研究具有重要作用，如果我们可以通过环境条件的改变（比如植物激素的定量供应）在一定程度上改变植物性别，这对于生产上意义非同凡响，尤其是以生产果实和种子为主的植物，比如番木瓜。
对于雌雄异株的植物来说，其性别决定基因主要来源于性染色体上非重组的性别决定区域。由于性别决定区域存在重组抑制，图位克隆基因的方法不适用，因此，这也阻碍了性别决定基因在雌雄异株植物中的发现[12]。日本科学家采用雌雄性别基因组测序和基因解析方法在雌雄异株植物――柿子中首次确定了决定其性别的基因：OGI和MeGI，其中，MeGI只存在于雌性柿子树中，而雄性柿子树中却发现OGI和MeGI共存，但是，OGI基因抑制MeGI基因的显现。这种发现在生产上具有重要意义，有助于在柿子树生长早期确定其性别，更好地指导农业生产[19]。这也是雌雄异株植物中首次发现性别相关基因，对于其他物种的性别决定研究具有重要的指导意义。
雌雄同株植物中的甜瓜和黄瓜中几个关键的性别决定基因已经被克隆，这使得我们对植物性别决定机制有了更为深入的了解。雌雄异株植物性别决定基因的研究也取得重大进展。芦笋中一个雄性决定位点被定位到性染色体0.25 cM的位置[20]，白麦瓶草中也发现一个识别雄蕊发育促进因子的标记[21]，另外，ZW性别决定系统中的杨树，其性别决定区域被定位到19号染色体的端粒周围区域[22， 23]。柿子中发现了性别决定基因[19]。
5 展望
雌雄异株且具有性染色体的开花植物是目前演化进程中分化的最高的植物类别。植物的营养体时期，无法从表型上区分性别，需要等到花器出现。这是人们判断植物性别的重要依据。在某种意义上可以认为动物性别决定主要受遗传物质影响，而植物性别决定则是由遗传物质和环境共同影响的现象。
植物由于自身特点，其性别决定具有复杂性和多样性。目前为止，性别决定基因主要在雌雄同株植物中被发现，也只有少数被克隆。雌雄异株植物中只有在柿子中被发现，在番木瓜只是发现了性别决定的候选基因，在性别决定中是否真正发挥关键作用还有待进一步试验证据的支持。单性花的出现是植物性别决定和分化的前提，其在很多物种中都得以独立演化[24]。被子植物的生殖器官败育可以发生在发育的各个阶段，因此其性别决定和分化机制非常复杂，可能受到遗传、表观遗传以及激素等多种机制的共同调节，性别决定基因也将不止一个，可能以一种复杂的调控网络形式发挥作用。
随着研究的深入以及研究背景逐渐清晰和各种数据的积累，在不久的将来，我们很可能通过人为干预和调整植物性别，使其更好地服务农业生产，为人类创造更大的价值。
参考文献
[1]Gschwend A R， Weingartner L A， Moore R C， et al. The sex-specific region of sex chromosomes in animals and plants[J]. Chromosome Research An International Journal on the Molecular Supramolecular & Evolutionary Aspects of Chromosome Biology， 2011， 20（1）： 57-69.
[2]Goddard M R， Godfray H C J， Austin B. Sex increases the efficacy of natural selection in experimental yeast populations[J]. Nature， 2005， 434（7033）： 636-640.
[3]Susanne P， Michael L. Transitions to asexuality result in excess amino acid substitutions[J]. Science， 2006， 311（5763）： 990-992.
[4]Renner S S. Dioecy and its correlates in flowering plants[J]. American Journal of Botany， 1995， 82（5）： 596-606.
[5]Ming R， Moore P H. Genomics of sex chromosomes[J]. Current Opinion in Plant Biology， 2007， 10（2）： 123-130.
[6]Charlesworth B， Charlesworth D. A Model for the Evolution of Dioecy and Gynodioecy[J]. American Naturalist， 1978， 112（988）： 975-997.
[7]Allen C E. A chromosome difference correlated with sex differences in Sphaerocarpos[J]. Science， 1917， 46（1193）： 466-467.
[8]Yamato K T， Kimitsune I， Masaki F， et al. Gene organization of the liverwort Y chromosome reveals distinct sex chromosome evolution in a haploid system[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2007， 104（15）： 6472-6477.
[9]Ming R， Bendahmane A， Renner S S. Sex chromosomes in land plants[J]. Annual Review of Plant Biology， 2011， 62（1）： 485-514.
[10]Wang J， Ming R. Sequencing papaya X and Yh chromosomes reveals molecular basis of incipient sex chromosome evolution[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2012， 109（34）： 13710-13715.
[11]Bergero R， Forrest A， E， Charlesworth D. Evolutionary strata on the X chromosomes of the dioecious plant Silene latifolia： evidence from new sex-linked genes[J]. Genetics， 2007， 175（4）： 1945-1954.
[12]Zhang J， Boualem A， Bendahmane A， et al. Genomics of sex determination[J]. Current Opinion in Plant Biology， 2014， 18（4）： 110C116.
[13]Li Z， Wang S， Tao Q， et al. A putative positive feedback regulation mechanism in CsACS2 expression suggests a modified model for sex determination in cucumber （Cucumis sativus L.）[J]. Journal of Experimental Botany， 2012， 63（12）： 4475-4484.
[14]Adnane B， Christelle T， Céline C， et al. A cucurbit androecy gene reveals how unisexual flowers develop and dioecy emerges[J]. Science， 2015， 350（6261）： 688-691.
[15]Park J， Halitschke R， Kim H， et al. A knock\out mutation in allene oxide synthase results in male sterility and defective wound signal transduction in Arabidopsis due to a block in jasmonic acid biosynthesis[J]. Plant Journal， 2002， 31（1）： 1-12.
[16]Stintzi A， Browse J. The Arabidopsis male-sterile mutant， opr3， lacks the 12-oxophytodienoic acid reductase required for jasmonate synthesis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2000， 97（19）： 10625-10630.
[17]Hartwig T， Chuck G， Fujioka S， et al. Brassinosteroid control of sex determination in maize[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2011， 108（49）： 19814-19819.
[18]Yamasaki S， Fujii N， Takahashi H. Hormonal Regulation of Sex Expression in Plants[J]. Vitamins and Hormones Series， 2005， Volume 72： 79-110.
[19]Akagi T， Henry I， Tao R， et al. A Y-chromosomeCencoded small RNA acts as a sex determinant in persimmons[J]. Science， 2014， 346（6209）： 646-650.
[20]Telgmannrauber A， Jamsari A， Kinney M， et al. Genetic and physical maps around the sex-determining M-locus of the dioecious plant asparagus[M]. 2007.
[21]Fujita N， Torii C， Ishii K， et al. Narrowing Down the Mapping of Plant Sex-Determination Regions Using New Y-Chromosome-Specific Markers and Heavy-Ion Beam Irradiation-Induced Y-Deletion Mutants in Silene latifolia[J]. G3： Genes， Genomes， Genetics， 2012， 2（2）： 271-278.
[22]Yin T， Difazio S， Gunter L， et al. Genome structure and emerging evidence of an incipient sex chromosome in Populus[J]. Genome Research， 2008， 18（3）： 422-430.
关键词：化学 生命科学 生物科学
中图分类号：O-31 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2015）10（c）-0164-02
众所周知，化学是自然科学的基础，它贯穿于人类活动与环境的相互作用之中，与能源、材料、环境和人类生活紧密相连。随着现代科学技术的发展，化学又渗透到与人类健康密切联系的生命科学领域，而成为21世纪最富有拓展力和生命力的科学领域之一[1]。因此，化学又被称为是生命科学的语言。
1 化学在传统学科中的地位
化学被称为“中心科学”，在“数理化天地生”六门传统科学中的占据重要地位。什么是“化学”呢？化学是自然科学的一种，是在分子、原子层次上研究物质的组成、性质、结构与变化规律，创造新物质的科学。
化学不仅是重要的基础科学之一，也是一门以实验为基础的科学。化学作为基础学科在自身快速的发展的同时，也推动了其他学科和技术的发展。例如，核酸化学的研究成果使今天的生物学从细胞水平提高到分子水平，建立了分子生物学;对地球、月球和其他星体的化学成分的分析，得出了元素存在的规律，发现了星际空间有简单化合物的存在，为天体演化和现代宇宙学提供了实验资源，还丰富了自然辩证法的内容。在新物质的创新性研究中，要想得到精确的物质结构必须进行精准的化学实验。在我国古代，道家为寻求长生不老药炼制“不老仙丹”，甚至希望能“点石成金”，这些听起来似乎有些不可思议，但从理论上来讲，他们却成了研究物质化学变化的先驱。前人所用的研究方法即是“实验”法，只是限于当时科学和技术的发展水平，对物质组成的了解和实验技术的掌握尚不足，导致这些开创性的研究工作成为后人的“笑谈”。随着科技和人类认知的发展，作为我国四大发明的“火药”被发明。据记载，“火药”是炼丹的副产品。此外，陶器和玻璃的发明与制作都是古人在长期的生产活动中，利用化学反应进行的实践活动。著名化学家拉瓦锡，早在200多年前就用定量试验的方法测定了空气成分。这些在客观上为化学学科的建立积累了研究基础。
2 生命科学的研究范畴及发展前景
2l世纪是信息与生命科学的时代。那么，何为生命科学呢？生命科学是研究生命现象及其规律的科学。虽然至今学界对于生命的概念仍未有清楚的认识，但基本上，生命具有与化学成分同一性的特征，具备严整有序的结构，能够自我新陈代谢并产生应激性和运动等特征[2]。
就生命科学的起源而言，它并不是近代才产生的。在人类出现文明的初期，生命与非生命的差异就被人类认识到，并开始对生物进行观察、描述，留下了大量的材料。17世纪以前，由于科学技术水平的限制以及神学对人们思想的禁锢，古老的生物学始终停留在观察和描述阶段。到18世纪，伴随自然科学的发展，生物学的积累已经达到了一定程度，对生物进行分门别类的研究成为主要课题。19世纪，随着物理学和化学的发展，新技术被不断应用于生物研究，使生物学由描述性的学科发展成为实验性的学科。1838―1839年，德国植物学家施莱登和动物学家施旺分别通过对植物和动物细胞的研究，提出了细胞学说。这一学说的提出，使生命科学的研究由宏观水平深入到微观水平，对于揭示生命运动规律起到了不可估量的积极作用。1865年，遗传学的奠基人孟德尔发现了生物性状遗传的两个基本定律，标志着遗传学的诞生。20世纪初，美国遗传学家摩尔根在基因概念的基础上，进一步提出了基因定位于染色的基因学说，生物学的发展出现了质的飞跃。
到20世纪后半叶，生命科学在分子生物学领域取得了前所未有的突破。具体表现在学科分支细化和深化，各近代学科间的交叉加强，从而产生了一系列的边缘学科。如研究基因及其表达的分子遗传学，研究生物大分子的结构与功能、生物体内化学变化的生物化学等等。20世纪70年代以后，生物工程、克隆技术、PCR技术构成了现代生物技术的核心。
3 化学对生命科学的贡献
3.1 化学学科分类及研究内容
按照学科分类，现代化学包括无机化学、有机化学、物理化学、分析化学与高分子化学等五门学科。
无机化学研究的是除碳氢化合物之外的一切物质;有机化学研究的是所有的碳化合物;物理化学是应用物理的原理、方法研究化学的现象以便用数学的语言定量地描述化学的有关信息;分析化学是定性确定各种物质的组成、结构以及定量表示物质组分的含量;高分子化学是研究高分子化合物合成和反应的学科，包括各种聚合反应理论，新的聚合和改性方法、高分子基团反应等。
3.2 化学对生命科学的贡献
3.2.1 无机化学与对生命科学的贡献
早期化学领域的研究无不是以无机化学为基础的。如法国的拉瓦锡、英国的玻意尔和道尔顿、俄国的门捷列夫等，他们的研究都是以无机物质的变化、反应和性质为研究对象的。20世纪发展起来的各化学理论也是从研究无机物质的结构和价键开始的。无机化学在自身发展的同时，与其他学科的交叉与融合进一步加强。无机化学与生命科学交叉使人们不仅仅关注技术配合物与生物大分子相互作用及其模拟，而且从活性分子、活体细胞和组织等多个层次研究无机物质与生命体相互作用的分子机理，热力学和动力学平衡、代谢过程，同时，更加关注生物启发的无机智能材料在生物体自修复、生物信息响应和传导及生物免疫体系构筑中应用的研究[3]。
3.2.2有机化学对生命科学的贡献
有机化学学科是现代科学技术的重要基础学科，并已渗透到生命科学领域。有机化学在揭示物质结构的本质的同时，促进了生命科学等相关学科和边缘学科的发展，同时，生命科学又为有机化学的发展提供了丰富的研究内容。生物的多样性使有机化学的研究充满了活力，有机分子的生物功能也充分反映了两学科之间的同源和紧密联系。20世纪60年代，我国科学家在世界上首次合成了具有生物活性的蛋白质―― 牛胰岛素，随后80年代又合成了酵母丙氨酸转移核糖核酸，这是在揭示生物体生命过程的化学本质上取得的重大成就。
20世纪后半期，复杂生命现象的研究进入分子水平。从DNA的双螺旋结构到人类基因组计划，有机化学的理论和方法在生命科学的发展中起了重要作用。美国著名生物化学家、诺贝尔生理学和医学奖获得者阿瑟・科恩伯格指出：“现今分子生物学的成就其实属于化学”，“生命实际上是一个化学过程”，“人类的形态和行为就如同它的起源，它与环境的相互作用和它的命运一样，都是由一系列各负其责的化学反应来决定的”。可见，有机化学在生命科学的发展过程中起着非常积极的作用。
3.2.3 生物化学对生命科学的贡献
19世纪以来，化学理论和技术介入到生物学领域，建立起“生物化学”这一新学科。生物化学是的主要任务是了解生物的化学组成和它们的化学活动。生物化学从早期对生物总体组成的研究，进展到对生物的各种组织和细胞成分的精确分析，使得生物学研究逐渐从宏观的描述水平深入到微观的分子水平，极大地促进了生物科学的发展。
生命科学基础研究中最活跃的前沿包括：生物化学和分子生物学、细胞生物学、发育生物学、神经生物学、免疫学、生态学。由这些前沿引伸出的核心问题的探索包括：生命的起源，物种和生态系统的进化，遗传发育及其在基因组和表观基因组层面的调控、蛋白质的分类、结构与功能、细胞信号转导行为与脑的认知等[4]，这些核心问题都包含着急待解决的化学问题。生命科学和生物技术的研究与开发也成为了当今世界最为活跃的科技领域。
4 结语
生命活动的基础是生物体内物质分子运动，有学者认为可以“把生命理解成化学”。虽然，生命过程不能简单地还原为简单的化学过程，但研究生命过程的化学机理，从分子层次上来了解生命问题的本质，揭示生命运动的规律，将会对人类认识生命提供基础。作为本科学生，不仅要学习化学知识与技能，更重要的是通过学习过程训练科学方法和思维，培养科学精神和品德。
参考文献
[1] 杜琳珑，冯定坤，韦建前.生命科学与诺贝尔化学奖[J]. 黔南民族师范学院学报，2006（3）：72-74.
[2] 谢放.中外文化发展历程[M].吉林：长春出版社，2013.
【中图分类号】R741 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0096-02
年龄依赖的认知功能减退（age-related cognitive decline，ARCD）是脑老化的一种重要特征，表现为记忆和执行功能的减退等现象，被认为是阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）等疾
病发生重要的前提条件。过去对认知功能降低原因的研究多集中于脑萎缩、神经元的减少等灰质变化上。近年来的一系列研究发现脑白质的退行性改变可能是造成脑老化的重要因素。
本文主要就脑白质在老年认识功能减退中的变化和作用进行综述。
1 老年大脑白质影像学改变
在MRI（magnetic resonance imaging）技术出现以后，对脑体积及功能区域的研究有了较大发展。早先的研究发现老年人群较青年人群的脑体积减少，其中灰质区减少3%，白质区减少11%，尤其是在胼胝体及额叶更为明显。在大样本健康成人脑白质的研究中，其额叶白质体积与年龄关系曲线呈二次回归关系，约50岁前白质体积一直少量增加，而后出现比较明显的持续下降，这表明白质的体积与年龄具高度相关关系，另需指出的是灰质体积并未出现年龄相关的改变【1】。同样在以灵长类猕猴的实验发现，行为测试显示年龄导致的执行功能受损的猕猴其胼胝体前部、上纵束及扣带回体积明显减少，这些部位是执行功能区域重要的皮质间通路〔2〕。
2 老年大脑白质的病理学改变
早期研究的焦点集中于神经元的计数和形态学上的改变。事实上，在对猕猴的主视皮质（17区）和额叶皮质（46区）的神经元计数显示神经元的数目并未随年龄改变。虽然神经元存
在与年龄相关的突触减少和神经递质受体的表达改变，但因年龄并不会导致神经元总数的改变，因此单纯的年龄导致的神经元改变不能完全解释年龄依赖的认知功能减退〔3〕，于是老化过程中胶质细胞的数量形态逐渐受到关注。
2.1 年龄依赖的脑白质炎症反应 现已证实大脑炎症反应的中枢环节是小胶质细胞的激活。通过标记猕猴和小鼠脑内的MHCII发现老年大脑内活化的小胶质细胞数量增多，特别是在脑白质区域尤为明显，而这种现象还伴随着认知能力减退。小胶质细胞可以通过补体成分C3和C4以共价形式与髓鞘结合，其中C3a是强效的炎症趋化因子。小鼠如果缺少C3a受体（C3aR）的表达，其白质的炎症反应将被减弱。这种补体与髓鞘的结合被认为是多发性硬化及其他神经变性疾病的典型病理学特征。现发现随年龄增加这种结合明显增多，因此被认为是老年脑内炎症反应的关键启动环节〔4〕。
除了小胶质细胞的活化，在老年猕猴大脑白质区普遍发现反应性的星形细胞即GFAP（glial fibrillary acidic protein）阳性的细胞数增多，体积增大。在老年人类和啮齿类动物大脑内均发现GFAP的mRNA和蛋白表达上调，但星形胶质细胞的数量并未增加。反应性星形胶质细胞也可通过合成炎症分子导致炎症反应，并且其数量增长同样与年龄有关〔5〕。
此外值得注意的是老年大脑内出现的泛素含量升高现象。用免疫电镜技术发现，泛素阳性的高密度区出现在胶质细胞，而且肿胀的髓鞘能被泛素染色所标记，显示白质的泛素免疫反应性较灰质高〔6〕。由于泛素蛋白质复合物可显示原发性的蛋白降解，其在老年大脑和神经元变性疾病中的出现，说明年龄相关的蛋白酶体功能障碍而导致遗留了大量的未降解的潜在无功能蛋白复合物参与了脑老化过程。
2.2 老年髓鞘的形态变化 在一项针对丹麦人的研究中发现，有髓神经纤维的总长度每10年约减少10%，而一生则可减少45%。这表明髓鞘的长度减少较白质体积减少程度更大，提示老化时髓鞘结构异常，引起的传导功能降低可能参与了老化认知功能损害，老化时的髓鞘退变和破坏与神经传导速度有关，这可能是认知活动减慢的重要原因〔7〕。此外老化时常见的髓鞘异常有髓鞘板层结构分离，髓鞘内囊泡形成以及含有一些致密电子密度颗粒，有研究提示其与认知能力降低有关〔8〕。
3 老年髓鞘的生化和代谢改变
髓鞘的功能正常维持需要髓鞘的各种组分比例和量保持一种动态平衡。老年大脑的炎症反应、髓鞘的崩解变性、异常蛋白质的分解均可打破这种平衡，从而导致髓鞘的功能异常。
3.1 髓鞘成分的改变 髓鞘的主要成分为各种脂质和蛋白质，通过尸检发现老年脑白质中主要脂质成分，包括磷脂质、胆固醇、脑苷脂、脑硫质等的含量呈曲线减少。值得注意的是神经节苷脂的变化，在20～50岁间变化平稳，而70岁后则有明显下降〔9〕，现已证实神经节苷脂的含量和组成变化是影响脑老化的重要因素〔10〕。利用放射性核素替换髓鞘脂质成分来测试代谢率，发现髓鞘脂质代谢可分为两部分，约60%的髓鞘脂质成分代谢速率较快，而剩余40%的髓鞘脂质则相对缓慢。其中脑苷脂和神经节苷脂GM1的代谢率明显升高，提示老年髓鞘的代谢速率较青年快〔11〕。
此外需要注意的是年龄相关的髓鞘蛋白变化。虽有文献报道髓鞘碱性蛋白（myelin basic proteinMBP）存在年龄相关的减少〔12〕，但对存在认知障碍的猕猴研究中发现MBP、蛋白脂质蛋白（proteolipid protein， PLP）及髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）并未出现预计的年龄相关变化。与之相对的是髓鞘少突胶质细胞特殊蛋白（myelin oligodendrocyte
specific protein，MOSP）和2-3环核苷酸磷酸二酯酶（2′3′-cyclic-nucleotide phosphodiesterase， CNPase）在老年大脑中含量增加〔13〕。髓鞘对轴突的紧密压缩需要MBP替换CNP，因此老年
大脑内增多的CNPase可导致髓鞘的结构疏松和空泡形成。而缺乏CNPase的小鼠可导致年龄依赖的神经胶质瘤病〔14〕，则说明CNPase对髓鞘及轴突的维持具有重要作用。与CNPase增长同时发现的是CNPase及MOSP的蛋白降解作用，相当数量的CNPase及MOSP水解片段在老年大脑中被发现。蛋白酶体系统异常和钙蛋白酶-1（calpain-1）活性的异常升高可以解释这一现象〔15〕。因此老年大脑的CNPase增加是由于年龄依赖的髓鞘和轴突维持需要及蛋白水解酶体系统异常两方面因素而致。
3.2 髓鞘的再生修复能力的改变 少突胶质细胞是中枢神经系统（central nervous system， CNS）髓鞘形成细胞，起源于CNS室周区及室下区有增殖能力的神经上皮细胞，即神经祖细胞（neural progenitor cel，l NPC），发育过程依次历经NPC、少突胶质先祖细胞、少突胶质细胞前体细胞（oligodendroglia precursor，OPC）、幼稚少突胶质细胞、成熟少突胶质细胞几个阶段。在此过程中，随着内外环境的改变，一系列特异性的转录因子被激活或抑制从而调控OL的发生、增殖、迁移并最终分化为成髓少突胶质细胞。
在病理性髓鞘损伤后，髓鞘可由NPC、OPC有效修复。研究表明髓鞘形成效率的下降主要因为OPC的募集和分化障碍，而少突胶质细胞的募集主要由转录因子所调控的各种生长因子所调节的。与少突胶质细胞募集有关的生长因子，例如PDGF、FGF和TGF-b在老年均表达下调〔16， 17〕。因此老年状况下少突胶质细胞的转录因子调节作用对解决髓鞘修复障碍具有重要意义。其中几种转录因子如SOX2（维持神经干细胞分化潜能）、Olig2（促进NPC分化为OPC）、Olig1（促进OPC分化为幼稚少突胶质细胞细胞）、SOX10（促进OPC分化为幼稚少突胶质细胞）、Hes5（抑制OPC分化）。Id2/Id4（抑制OPC成熟）是髓鞘修复的关键转录因子。其中已被证实的是在cuprizone诱导的老年小鼠脱髓鞘模型中发现在髓鞘修复时OPCs大量分化为星形胶质细胞而非如青年小鼠般分化为少突胶质细胞，这一现象与Olig2的核浆表达有关〔18〕。
3.3 影响髓鞘修复的表观遗传因素 表观遗传学（epigenetics）是研究在基因组DNA序列没有发生改变的情况下，基因的表达和功能发生可遗传的变化，并最终导致表型变化的机制和
规律。其研究内容主要包括DNA的甲基化、组蛋白的共价修饰、microRNAs（miRNA）等对基因表达的调控作用。
在真核细胞中，核小体为组成染色体的基本结构单位，由组蛋白和大约150个bp的DNA组成的直径约10 nm的球形小体，其核心由H2A、H2B、H3和H4四种组蛋白各两个分子组成八聚体构成，核心颗粒间通过一个组蛋白H1的连接区DNA彼此相连。通过修饰组蛋白末端残基，例如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等，改变染色体结构，导致基因表达改变，从而影响细胞命运决定。
组蛋白的修饰主要通过几种酶的作用，包括组蛋白甲基转移酶（histonemethyltransferase，HMT）、组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase， HAT）、组蛋白脱乙酰基酶（ histone-Deacetylase，HDAC）。发育中生物的组蛋白大多数处于乙酰化的状态且染色体结构较为松弛，有利于基因的转录。HDAC可将核小体H3组蛋白去乙酰化，使染色体更紧密，导致OPCs的分化抑制基因表达下调。在胚胎期OPC的研究中发现抑制HDAC可导致OPCs分化抑制因子形成抑制基因的表达，最终导致OL形成障碍〔19〕，因此组蛋白修饰与髓鞘修复的关系逐渐受到重视。在老年小鼠大脑的脱髓鞘反应的修复期，HDAC的表达降低，同时观察到髓鞘抑制因子如SOX2、Hes5、Id2、Id4等基因的表达较青年小鼠高，成熟OL少，而抑制HDAC活性后同样能观察到此现象〔20〕。
4 展 望
在对于脑老化的研究从神经元丢失的认识逐渐发展到白质的改变。而衰老时白质改变的认识也经历了从大体形态、生物化学分子成分的变化、转录因子调节到表观遗传的影响等环节。虽然对衰老时白质改变已有了系列的研究，但每个环节都还存在未解决的问题，尤其是对髓鞘修复过程中复杂的分子调控机制的探索仍有大量疑问，特别是最近发现缺少miRNA-219和miRNA-338两种少突胶质细胞特殊的miRNA将导致少突胶质细胞成熟障碍〔21〕，其与老年白质改变的关系目前还未见报道。而解决这些问题将为预防、治疗脑老化提供新思路和策略。
参考文献：
[1] BartzokisG，Cummings JL， SultzerD，etal.Whitematter structural integrity in healthy aging adults and patientswith Alzheimer disease： a magnetic resonance imaging study〔J〕.ArchNeuro，l 2003； 60： 393-8.
[2] MakrisN， PapadimitriouGM， van derKouweA，etal.Frontal connections and cognitive changes in normal aging rhesusmonkeys： aDTI study〔J〕.NeurobiolAging， 2007； 28： 1556-67・
[3] Finch CE.Neurons， glia， and plasticity in normal brain aging〔J〕.NeurobiolAging， 2003； 24（1）： 123-7・
[4] Duce JA，HollanderW， Jaffe R，et al.Activation of early components of complement targetsmyelin and oligodendrocytes in the aged rhesusmonkey brain〔J〕.NeurobiolAging， 2006； 27： 633-44.
[5] Hinman JD，Abraham CR.What′s behind the decline？ The role of white matter in brain aging〔J〕.Neurochem Res， 2007； 32： 2023-31.
[6] Ferrer I， PumarolaM，RiveraR，etal.Primary central white matter degeneration in old dogs〔J〕.ActaNeuropatho，l 1993； 86： 172-5.
[7] MarnerL，Nyengaard JR，TangY，etal.Marked loss ofmyelinated nerve fibers in the human brainwith age〔J〕.JCompNeuro，l 2003；462：144-52.
[8] Peters A.Structural changes that occur during normal aging of primate cerebral hemispheres〔J〕.NeurosciBiobehavRev， 2002； 26： 733-41.
[9] Svennerholm L， Bostrom K， Jungbjer B，et al.Membrane lipids ofhuman brain： lipid composition of frontal and temporal lobe in subjects of age 20 to 100 years〔J〕.JNeurochem， 1994； 63： 1802-11.
[10] De ChavesEP， Sipione S.Sphingolipids and gangliosides of the nervous system inmembrane function and dysfunction〔J〕.FebsLett， 2010； 584：1748-59・
[11] Ando S，Tanaka Y， Toyoda Y，et al.Turnover ofmyelin lipids in aging brain〔J〕.Neurochem Res， 2003； 28： 5-13.
[12] Wang DS， Bennett DA， Mufson EJ，et al.Contribution of changes in ubiquitin andmyelin basic protein to age-related cognitive decline〔J〕.NeurosciRes， 2004； 48： 93-100・
[13] Sloane JA，Hinman JD，LuboniaM，et al.Age-dependentmyelin degeneration and proteolysis of oligodendrocyte proteins is associated with the activation of calpain-1 in the rhesusmonkey〔J〕.J Neurochem， 2003；84： 157-68・
[14] RasbandMN，TaylerR，KagaY，et P is required formaintenance of axon-glia interactions atnodesofRanvier in theCNS〔J〕.Glia， 2005；50： 86-90・
[15] Hinman JD， Chen CD， Oh SY，et al.Age-dependent accumulation of ubiquitinated 2′， 3′-cyclic nucleotide 3′-phosphodiesterase in myeli lipid rafts〔J〕.Glia， 2008； 56： 118-33.
[16] Franklin RJ， Zhao C， Sim FJ.Ageing and CNS remyclination〔J〕.Neuroreport， 2002； 13： 923-8・
[17] Rist JM， Franklin RJM.Taking ageing into account in remyelination based therapies formultiple sclerosis〔J〕.JNeurol Sc，i 2008； 274： 64-7・
[18] Doucette JR， Jiao R， Nazarali AJ.Age-related and cuprizone-induced changes inmyclin and transcription factorgene expression and in oligodendrocyte celldensities in the rostral corpus callosum ofmice〔J〕.Cell MolNeurobio，l 2010； 30： 607-29・
[19] Lyssiotis CA，Walker J，Wu CL，et al.Inhibition of histone deacetylase activity induces developmental plasticity in oligodendrocyte precursor cells〔J〕.ProcNatlAcad SciU SA， 2007； 104： 14982-7.
购物车(0)